2015 Fiscal Year Research-status Report
神経接着因子NrCAMが形成する依存脳の神経ネットワークと依存表現型の解明
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26461716
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
石黒 浩毅 山梨大学, 総合研究部, 講師 (20375489)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経接着因子 / 物質依存 / グルタミン酸 / GABA / 神経ネットワーク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
物質依存に関するGWASにて同定した依存関連分子である神経接着因子NrCAMに着目した研究である。神経接着因子NrCAMが制御する依存脳内の脳神経分子メカニズムを網羅的に解明することを目的としている。神経接着因子の中枢神経系での役割は多岐にわたって重要であり、例えば、脳の発達・成熟に加えて薬物依存の表現型を説明する神経ネットワークの（再）構築、つまりリモデリングに働いている。薬物依存の臨床表現型は、物質への渇望や耐性と離脱だけではなく、新奇求性や強迫性などの病前性格やうつ・不安、幻覚など精神（病）症状が含まれる。
依存脳の作成は、覚せい剤やコカインをNrcamノックアウトマウスに連続4日間、腹腔内投与して行う計画である。まずは覚せい剤依存脳の脳から抽出したRNA試料をマイクロアレイ解析して、発現変化を来した遺伝子群を検出した。Nrcamの野生型とヘテロ接合型間にて比較を行い、発現比が1.5を超えるような分子を依存関連遺伝子の候補としたところ22遺伝子が抽出された。それらの遺伝子群を神経系ごとにまとめたところ、グルタミン酸神経系およびGABA神経系に所属する分子が多いことが示唆された。また興味深いことに薬理学的知見ならびに先行研究を検索すると、それらの分子の幾つかは依存に関連する多彩な臨床表現型の少なくとも一部を説明しうる。
今年度は特に3つの遺伝子に着目しており、依存脳での部位的遺伝子発現の特徴の解析を進めている。またコカイン依存脳を同様に作成し、発現変化を解析しているが、覚せい剤依存脳と同様の変化であるのか異なる変化があるのかを確認中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当大学の動物資源センターでの寄生虫汚染問題が解決し、モデルマウス解析が再開されている。閉鎖以前に予定の解析数の半数程度の作成と解析が終了しており、再開後に次年度に解析するべきモデルマウス作成を急ぎ進めている。今後、順調にモデルマウス飼育と作成が進めば、アレイ解析を行って予定通りの研究課題遂行が果たせる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
計画の通り、メタンフェタミン以外の依存性物質に応答する依存脳の解析を行う。物質を投与したモデルマウスを作成して脳を摘出し、アレイ解析にて依存関連分子を網羅的に検索する。研究期間中に動物資源センター（飼育施設）の感染事故が起こり、7か月以上の計画の遅延が発生したため、現在、必要なモデル動物の作成を急いでいる。
全ての物質での依存脳に共通する神経ネットワークとその分子を明らかにする計画を進める。この研究知見により、依存症の易罹患性を示すバイオマーカーの樹立による予防医学の発展と新規治療薬の開発への寄与ができる。
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| Causes of Carryover |
動物資源センター閉鎖時期があり、飼育費用が少なかったこと、および2次的に脳の遺伝子発現解析が遅れてアレイ解析試薬類の購入が計画の一部だけとなり、それぞれの支出が当該年度にないことが理由である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
前年度までに終了しなかった発現解析については本年度に行う計画に修正したため、当該予算の3年間での執行は当初の計画通りとなる。また、動物飼育に関わる費用については、実験の遅れに対して計画を急ぐため研究補助員の勤務を多くする必要があり、人件費への変更にてほぼ計画通りの予算費が必要となる計画となっている。
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