2015 Fiscal Year Research-status Report
回復するうつ病治療：治癒阻害因子から解明する脳神経回路網修復促進ストラテジー
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26461723
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所, 研究員 (10384182)
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40381256)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 脳・神経 / 精神疾患 / うつ病 / 難治性うつ病 / 神経新生 / 抗うつ薬 / BDNF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、アルコール曝露による神経回路網障害を有する胎児性アルコール・スペクトラム障害モデルラットを利用して、胎児期と若年期の二重のストレスを組み合わせた難治性うつ病モデルラットを昨年度作製している。引き続き、このモデル動物を用いて、治療的効果を検討する薬物の種類を増やし、更に詳細な行動薬理学的解析を行った。強制水泳試験において、本モデルの無動時間は、通常のコルチコステロン投与によるうつ病モデル群よりも有意に延長し、抗うつ薬の単独投与による無動時間の短縮も少ないが、抗うつ薬の種類によって、例えばsertraline とescitalopramでは、その反応性に違いが認められた。最近、一部の抗うつ薬でアルコール依存症治療における治療的有用性の報告がみられており、アルコールがうつ病治癒阻害因子として働く可能性に着目して作製した本モデルにおけるこの結果と臨床効果との関連も考えられ、難治性うつ病に対する治療薬の反応性の予測に有用である可能性が示唆される。よって、現在、臨床場面において難治性うつ病患者への有効性が注目されている第二世代抗精神病薬を投与した際の行動薬理学的検討もあわせて進めているところである。
また、うつ病患者では、血清BDNFが低値であるとの報告が数多くなされているが、一方で側坐核や腹側被蓋野でのBDNF 高値が抑うつ状態と関連していることも示唆されており、難治化したうつ病の病態において注目されるところである。そこで本モデルを用いて、末梢血における血清およびexosome中のBDNF値の測定に着手した。現時点では解析途中であるが、難治性うつ病モデル群と通常の（非難治性）うつ病モデル群ではBDNF値の変動に差異を認める結果を得ており、さらに検討を続けているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
うつ病治癒阻害因子として、アルコールによる神経新生抑制作用に注目し、当初の計画通り、難治性うつ病モデルラットを作製し、通常の慢性コルチコステロン投与によるうつ病モデルラットを比較対象として、強制水泳試験を用いた行動薬理学的解析を行い、難治性うつ病モデルとしての有用性を確認した。次に、このモデル動物を用いて、抗うつ薬投与による治療的効果を検討し、抗うつ薬の種類によってその反応性が異なることが確認された。
これまでの報告から、血中BDNFの変動は、うつ病の病態と治療にかかわる重要な指標と考えられるため、次の段階として、この難治性うつ病モデル動物を用いて、末梢血における血清およびexosome中のBDNF値の測定に取り組み、各抗うつ薬の投与前後の変化を検討している。
また、平成27年度および平成28年度での実施を計画していたグリア細胞からの伝達物質放出機構に関する検討も予定通り開始しており、この検索も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究成果のひとつとして、難治性うつ病モデル群に対しては、抗うつ薬単独投与では通常のうつ病モデル群においての治療的効果と同等の反応が認められないことが確認され、この難治性うつ病モデル群における治癒阻害のメカニズムの解明が、難治性病態の回復促進に有用であると考えられる。そこで、今年度検討を開始した末梢血における血清およびexosome中のBDNF値の変動と、各薬剤（抗うつ薬、第二世代抗精神病薬等）治療的効果の違いに関して、各モデル群での比較検討をさらに進め、治癒阻害/促進効果との関連を検討する。
また、神経回路網修復の観点からは、シナプス伝達や神経可塑的変化への関与が示唆されているグリア細胞機能の障害が高次脳機能の回復を妨げることが考えられる。よって、治癒阻害因子としてのグリア細胞機能変化に関して、細胞間情報伝達物質とその受容体の働きに関する検索も進めているところであり、今後、神経回路網修復に寄与する新たな因子の抽出を試みる。
これらの解析で得た知見から、治療反応性の予測因子としての有用性もあわせて検討していく。
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| Causes of Carryover |
今年度の最終残額では必要な物品の購入には足りないため、次年度の助成金とあわせて使用することとした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の助成金とあわせて、研究遂行に不可欠な細胞培養に用いる試薬の購入に充てる。
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Research Products
(6 results)
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[Presentation] Amelioration of treatment-refractory depression with intravenous stem cells: potential actions of boosting the antidepressant effect.2015
Author(s)
Ukai W, Fueuse K, Kigawa Y, Tsujino H, Ishii T, Tayama M, Iwamoto T, Shiraishi M, Kobayashi S, Hashimoto E, Kawanishi C.
Organizer
The International College of Neuropsychopharmacology Theatic Meeting on Stress, Inflammation and Depression.
Place of Presentation
Dublin, Ireland
Year and Date
2015-06-04 – 2015-06-06
Int'l Joint Research
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[Presentation] Stem cell therapy: a regenerative approach for refractory psychiatric diseases.2015
Author(s)
Ukai W, Furuse K, Kigawa Y, Tsujino H, Ishii T, Tayama M, Iwamoto T, Shiraishi M, Inoue K, Kobayashi S, Hashimoto E, Kawanishi C.
Organizer
Korean Society for Biochemistry and Molecular Biology International Conference 2015
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2015-05-12 – 2015-05-14
Int'l Joint Research
