2015 Fiscal Year Research-status Report
統合失調症の社会機能回復－細胞とオキシトシンを用いた“共感性／気遣い”の脳解析
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26461724
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40381256)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
石井 貴男 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40404701)
木川 昌康 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50581146)
相馬 仁 札幌医科大学, 医療人育成センター, 教授 (70226702)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / オキシトシン / 細胞治療 / 再生医療 / 社会性機能 / バソプレッシン / 幹細胞療法 / 共感・気遣い |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は，統合失調症治療の上で重要な課題である，職業的・社会的機能回復の問題について，聴くこと・語ることの訓練を介して生じる脳機能変化（言語・聴覚関連脳領域の修復・再生～他者への共感・気遣いの機能の増強）を明らかとし，その効果をより高める新たな治療手段としての，薬物・幹細胞併用療法の有用性を検討，開発を進めることである。初年度は，(1) 種々の由来の幹細胞の投与が，モデル動物の脳内にどのような形で生着し，神経回路修復に影響を及ぼすかを検討する目的で，投与細胞の標識法の改良を図り，これまで行ってきた（CFSE）色素標識法に加え， GFP遺伝子導入（Electroporation法を用いた）の検討を進め，胎児脳由来神経幹細胞，成体骨髄間葉系幹細胞，およびiPS細胞で，それぞれ明瞭な標識結果を得，各投与方法において，投与1週～1か月後の脳内での生存・生着を得た。また，(2) 社会性機能に関わる行動異常とその改善効果に関して， GABA系インターニューロンの新生増加が社会機能回復に及ぼす影響を脳神経学的に解析する一手段として，モデル動物の脳波学的解析の検討を進めた。本年度（2年目）は，(3) 幹細胞を投与した精神疾患モデル動物の，脳諸領域の関連因子の変動の解析と，血中・血小板中の関連因子の変動，血小板からの遊離機能の変動について，解析を進めた。さらに，(4) 投与する幹細胞について，シナプス発達，および細胞間コミュニケーション機能に関わる機能として，フィロポディア運動について，解析する系の確立を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は，統合失調症の治療において重要な役割を担っている集団認知行動療法・SSTが，言語・聴覚に関連する脳領域の神経修復・再生促進効果をもたらし，それが，視床下部を含むオキシトシン・バソプレッシン系の活性化を介した（他者への共感・気遣いを主体とした）社会性機能の強化につながっていることを，脳神経回路変化のレベルで明らかとしようとするものである。加えて，その効果をより高めるための新たな治療手段として，オキシトシン・幹細胞投与の併用療法の開発を目指している。具体的には，(1) オキシトシン神経系の変化について，オキシトシン，CD38の血中濃度変化，および，（それらのペプチドプールが報告されている）血小板中濃度変化を解析する。また，神経新生機能変化に関連して，BDNFおよび（GABA系interneuron産生との関連が報告されている）NG2蛋白の血中・血小板中濃度変化を解析する。また，(2) オキシトシン神経系の変化について，種々の脳領域におけるオキシトシンと，それらの受容体の発現変化を解析する。加えて，(3) オキシトシン神経系活性化に深く関わる行動学的変化として，モデル動物においては，複数飼育・オキシトシン・幹細胞投与処置群で，♂♀社会相互作用試験，養育行動評価試験による比較解析を行う。1年目は，正常動物，およびモデル動物において，種々の投与法による投与細胞の脳内生着と，その観察，および社会性行動と，それに関わる脳機能として，脳波学的解析の準備を進めた。本年度（2年目）は，(4) 精神疾患モデル動物の，脳諸領域と，血中・血小板の各分画を調整し，社会性機能関連因子の変動解析を進めるとともに，(5) それらを，動物群の行動学的変化と結び付けた解析を進めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後，まず，複数飼育・オキシトシン投与・幹細胞投与による社会性機能変化の機序として，脳内のオキシトシン系発達変化との関連が推察される分子群 (オキシトシン，バソプレッシン，CD38)，ならびに言語・聴覚機能関連領域の神経再生・修復との関連が推察され，我々がこれまでに細胞投与によって変化する可能性を示してきた分子群 (BDNF，NG2) の抹消血中濃度変化について，ELISA法で測定し，比較解析を行う。また，これまでの研究で我々は，抗うつ薬の処置が，血小板にプールされたBDNFの血中放出を促進させ，血中BDNF濃度を増加させる作用を持つこと，また，血小板からのBDNF放出機能はうつ病ラットでは著しく低下していることを示してきたこと，および，近年の研究で，血小板はオキシトシンを含むホルモンの貯蔵庫にもなっていることが分かってきたことから，，血小板からのオキシトシン，およびバソプレッシンの放出機能と，オキシトシン／バソプレッシン受容体発現変化について，種々のモデル動物群において比較解析を行う。また，投与細胞が，その後の脳機能変化を起こす作用メカニズムを探る目的で，健常者，および統合失調症患者由来のiPS細胞から作製したNeurosphereを用いて，GABA系interneuron産生機能等を中心に調べていく予定である。
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| Causes of Carryover |
細胞実験での処置試薬をみつもっていたところ，一部の細胞の準備が遅れてしまったため，翌年度の使用とした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
細胞実験での試薬費として計上します。
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[Presentation] Amelioration of treatment-refractory depression with intravenous stem cells: potential actions of boosting the antidepressant effect2015
Author(s)
Ukai W, Furuse K, Kigawa Y, Tsujino H, Ishii T, Tayama M, Iwamoto T, Shiraishi M, Kobayashi S, Hashimoto E, Kawanishi C
Organizer
Collegium Internationale Neuro- Psychopharmacologicum (CINP)
Place of Presentation
Dublin, Ireland
Year and Date
2015-06-04 – 2015-06-06
Int'l Joint Research
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[Presentation] 2.Stem cell therapy: a regenerative approach for refractory psychiatric diseases2015
Author(s)
Ukai W, Furuse K, Kigawa Y, Tsujino H, Ishii T, Tayama M, Iwamoto T, Shiraishi M, Inoue K, Kobayashi S, Hashimoto E, Kawanishi C
Organizer
Korean Society for Biochemistry and Molecular Biology (KSBMB)
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2015-05-12 – 2015-05-14
Int'l Joint Research / Invited
