2015 Fiscal Year Research-status Report
新規抗不安薬開発に向けたδオピオイド受容体を介する情動制御の機序解明
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26461730
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
斎藤 顕宜 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (00366832)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
関口 正幸 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第4部, 室長 (80260339)
岡 淳一郎 東京理科大学, 薬学部, 教授 (40134613)
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | オピオイドδ受容体 / 情動行動 / 不安様行動 / 内側前頭前野前辺縁皮質領域 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、内側前頭前野前辺縁皮質領域（PL-PFC）に電位依存性Na+チャネル活性化薬veratrineを灌流し神経終末を興奮させることで、細胞外グルタミン酸濃度の増加とそれに伴う不安様行動が生じることを明らかとした。また、新規抗不安薬リード化合物であるδオピオイド受容体（DOR）作動薬 KNT-127 が抗不安様作用を有することを動物モデルを用いて報告している。しかし、DORを介した情動調節のメカニズムについては明らかとされていない。今年度は、上記の不安モデルを用い、グルタミン酸神経伝達と不安様行動発現に対するKNT-127の影響について検討した。
PL-PFCにveratrineを灌流したマウスでは、細胞外グルタミン酸濃度の有意な増加を示し、同時にOF試験において不安様行動を示した。この時に、NMDA受容体遮断薬 MK-801を併用すると、veratrineによって増加した細胞外グルタミン酸濃度に影響を与えることなく、不安様行動の発現を阻害したことから、マウスPL-PFCにおけるNMDA受容体を介したグルタミン酸神経伝達の亢進が不安様行動を引き起こすことが明らかとなった。次に、KNT-127を併用すると、KNT-127はveratrineによって増加した細胞外グルタミン酸濃度を用量に依存して減少させ、不安様行動を改善させた。さらに、PL-PFCにveratrineを灌流したマウスでは、扁桃体におけるc-Fos陽性細胞数が有意に増加したが、KNT-127の併用により有意に抑制された。
以上の結果から、DOR作動薬はPL-PFCの過剰なグルタミン酸神経伝達を抑制することで抗不安様作用を示すことが示唆された。また、不安様行動の発現には、PL-PFCから扁桃体への投射が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、DOR作動薬が、PL-PFCのグルタミン酸神経伝達を調節して抗不安様作用を示すことを明らかにできるなど、おおむね試験計画通りの進展がみられた。しかし、一部の試験（光遺伝学（Optogenetics）技術を用いた行動解析）について、進捗の遅れがみられる。当初の予定では、PL-PFCにウイルスベクターを投与し、その投射先で発現したチャネルロドプシンを光刺激したことで認められる情動行動解析と、同時にPL-PFCにKNT-127を投与した時の影響を検討する予定であったが、現時点では、行動解析にまで至っていない。その理由の一つに、神経投射先でのチャネルロドプシンの十分な発現量が得られていないことが挙げられている。代替法の検討も含め、引き続き条件検討を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の検討から、PL-PFCにおけるDORのグルタミン酸神経調節機構に、プレシナプス側の神経興奮状態に依存した調節機構の存在が示唆された。今後は、DORの状態依存的な調節機構をより詳細に検討するために、グリア型グルタミン酸トランスポーター阻害薬をPL-PFCに投与し、細胞間隙のグルタミン酸濃度を間接的に上昇させた時の、KNT-127の細胞外グルタミン酸濃度および情動行動に及ぼす影響を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
試験計画が来年度に延長されたため次年度に繰り越した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当初の計画通り、消耗品（動物購入代）として使用する。
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