2016 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of presenilin/gamma secretase to produce amyloid beta
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26461746
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90335357)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / γセクレターゼ / プレセニリン / アミロイドβ / APL1β / γ切断 / アルツハイマー病バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)脳に特異的に認められる老人斑の主たる構成成分は42アミノ酸からなるAβ42であり、Aβ42が凝集し始めることがAD病理の引き金になるのではないかと考えられている。Aβ42を含むAβ各分子種は以下のようなメカニズムで産生される。まずAβの前駆体であるβAPPがBACEによる細胞外シェディングを受けてCTF-βとなる。次いでプレセニリンγセクレターゼがCTF-βの細胞膜と細胞質の境界付近から切断を開始し、数アミノ酸ずつ段階的に膜の中央部に切断が進むことにより、数種類のAβ分子種が産生される。我々はγセクレターゼによる最終分泌産物であると考えられていたAβ42やAβ43が、実はγセクレターゼの基質となり、さらに凝集性が乏しいAβ38などに切断されることを発見した。またAβ42およびがAβ43が切断されてAβ38となる時に産生されるペプチドVVIAとVVIATを細胞内に同定した。
本研究ではこの研究成果をさらに発展させた。ヒトiPS細胞から誘導した大脳皮質神経細胞を用いて、Aβ42切断やγ切断などが起こる仕組みを詳細に検討した。そしてAβが産生される際に副産物として産生される数アミノ酸ペプチド（γバイプロダクトと命名）を細胞内で検出、定量化することに成功した。
さらにγセクレターゼの主たる構成分子であるプレセニリン１に各々異なる病的突然変異がある家族性AD (FAD)4例および非認知症患者の脳脊髄液中サンプル数十例中のAβ42、APL1β28(我々が発見したAβ42サロゲートマーカー）などの測定を行った。その結果、家族性AD脳では大量のAβ42が蓄積しているにも関わらず、Aβ42産生量自体は増加していないこと、主たる分子種であるAβ40の産生量がむしろ低下し、Aβ42の割合が増えることがFAD病理の引き金になっている可能性が示唆された。
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