2014 Fiscal Year Research-status Report
マウストランスクリプトミクス新戦略によるアルツハイマー病関連遺伝子同定と機能解析
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26461747
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
森原 剛史 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90403196)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 雅俊 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00179649)
田中 稔久 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10294068)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβ / トランスクリプトーム / マウス背景遺伝子 / トランスレーショナル研究 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
中間結果を論文にまとめた（Morihara (corresponding author) et al PNAS 2014）。日経、読売、毎日新聞など多数の新聞およびテレビニュースでも報道された。
KLC1vEのsiRNAによるノックダウンについては、ヴァリアントへの特異性及び効率の高い系を作ることができた。SY5Y細胞のKLC1vEのノックダウンするとAβ40およびAβ42の産生量が抑制された。一方KLC1vEの強制発現ではAβ40およびAβ42の産生量の産生は増加するものの、そのエフェクトサイズは小さかった。
マウストランスクリプトームの再解析はすすんでいる。当初のクライテリアは極端に厳しいので、通常に近い厳しさのクライテリアでプローブの再抽出を行った。Aβが脳内に蓄積しにくいDBA/2で他のストレインに比べ発現量が異なるプローブをp<0.001で抽出した。こうして得られた373プローブを用いて、共同研究者らとのヒトGWASとの統合解析を開始している。
mRNA解析のためのヒト末梢血の収集も順調にすすんでいる。診断未確定分を含めて過去の分も含め年度末までに合計100検体あまりが収集できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
一部の具体的計画については未達成なものもあるが、本研究の大目標については期待以上に信頼性の高いデーターを得ながら期待以上の成果を得ている。本研究では究極の大目標として「アルツハイマー病の新規メカニズム同定」と「complex diseaseの重要遺伝子同定の新戦略」という大胆で困難、しかし極めて重要な事項を挙げている。前者についてはマウストランスクリプイとミクス、ゲノミクス、ヒトジェネティクス、さらには培養細胞による機能解析という多角的研究手法により解明が進んでいる。後者については期待以上の統計学的信頼度および大胆かつ発展的な新しいアプローチがすすんでいる。
中間結果はMorihara (corresponding author) et al PNAS 2014やGan KJ, Morihara T(corresponding author), Silverman MA. BioEssays (in press)などで論文発表した。
学会においても本研究の進捗状況や今後の可能性に対して期待が寄せられている (International Society for Neurochemistry, Japanese Society for Neurochemistry Symposium 2014, 日本認知症学会2014シンポジウム、Alzheimer’s Association International Conference 2014 座長口演などをする)
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| Strategy for Future Research Activity |
強制発現系によるKLC1の機能解析には注意点も必要かもしれない。上述のようにノックダウンに比べ強制発現ではAβ産生への効果が観察されにくい。KLC1については強制発現とautoinhibition（Cai J Cell Biol 2007）という現象との関係も考慮する必要があるかもしれない。研究戦略に変更はないが研究戦術については強制発現系に頼りすぎない実験デザインに変更していく。
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| Causes of Carryover |
研究の戦略としては順調以上に進展しているが、個々の実験については変更があった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成26年度に完成した実験系を使用して、同定遺伝子の機能解析を推進する。
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[Journal Article] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as an amyloid-β accumulation modifier.2014
Author(s)
Morihara T, Hayashi N, Yokokoji M, Akatsu H, Silverman MA, Kimura N, Sato M, Saito Y, Suzuki T, Yanagida K, Kodama TS, Tanaka T, Okochi M, Tagami S, Kazui H, Kudo T, Hashimoto R, Itoh N, Nishitomi K, Yamaguchi-Kabata Y, Tsunoda T, Takamura H, Katayama T, Kimura R, Kamino K, Hashizume Y, Takeda M.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 111
Pages: 2638-43
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as an amyloid beta pathology modifier in Alzheimer’s disease: A mouse-to-human translational approach to complex diseases2014
Author(s)
T. Morihara, M. Sato, M. Silverman, H. Akatsu, N. Hayashi, M. Yokokoji, K. Yanagida, R. Hashimoto, H. Yamamori, T. Tsunoda, Y. Yamaguchi, K. Kamino, M. Takeda
Organizer
64th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics (ASHG 2014)
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2014-10-18 – 2014-10-22
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[Presentation] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals KLC1 splice variant E as an Abeta accumulation modifier2014
Author(s)
T. Morihara, N. Hayashi, H. Akatsu, M. Silverman, M. Yokokoji, N. Kimura, M. Sato, K. Kamino, Y. Yamagichi, T. Tsunoda, T. Tanaka, M. Takeda
Organizer
Alzheimer’s Assosication International Conference (AAIC)
Place of Presentation
Copenhagen,Denmark
Year and Date
2014-07-12 – 2014-07-17
