2015 Fiscal Year Research-status Report
マウストランスクリプトミクス新戦略によるアルツハイマー病関連遺伝子同定と機能解析
| Project/Area Number |
26461747
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
森原 剛史 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90403196)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 雅俊 藍野大学, 公私立大学の部局等, その他 (00179649)
田中 稔久 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10294068)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | アルツハイマー病 / 網羅的解析 / モデル動物 / 疾患修飾遺伝子 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の中心病理であるAβ病理を規定する遺伝子産物KLC1vEを同定しているが（Morihara PNAS 2014)、以下の関連する重要事項を当該年度に明らかにした。
KLC1は多数のスプライシングバリアントがあるがヴァリアントE以外にAからDおよびHについても発現パターンをマウスとヒト脳およにヒト神経系培養細胞で検討した。KLC1vE発現量が低いとAβ産生量が低値になることが再現性よく示された。一方その他のバリアントではAβ産生量でもAβ蓄積量でもこのような関係は認められなかった。今回解析中に予想外の重要な発見があり、本研究から新たな研究が開始された。ヒトGWAS研究で同定されたアルツハイマー病のリスク遺伝子と、本研究を結ぶ発見であり、この事実を基にこれまで困難であった孤発性アルツハイマー病の発症分子メカニズムにせまりつつある。
我々のマウストランスクリプトミクスデーターと共同研究者のヒトGWASの統合解析は予定通り進んでおり、論文を書き始めている。多重検定後も有意な候補遺伝子を同定することができた。
ヒト末梢血の解析もすすんでいる。阪大精神科における臨床検体の収集は継続している。精緻な測定のための測定系や検体管理の改良にも着手した。PNAS 2014で報告した末梢血中でKLC1ｖEがアルツハイマー病で高値であることを新たに収集した臨床検体で再現できた。これらの結果を基にアルツハイマー病のバイオマーカー開発という新たな研究の準備を進めている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
孤発性アルツハイマー病の関連遺伝子を独自の方法で同定、解析するというのが元々の目標だった。これ自体大変困難な目標であるが、我々はさらに次の段階に進む基盤となる結果も得ることができ、実際新たな研究の準備が進められている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本研究を継続しながら、新たな研究も必要に応じて新たな研究資金を得ながらスタートすることを準備している。継続事項としては臨床検体の収集、KLC1の各スプライスバリアントの機能解析である。新たな研究としてはGWASで同定されたアルツハイマーリスク遺伝子も基盤としたヒトゲノムからKLC1vEそしてAβ病理につながる新たな病理パスウエイの解明である。もうひとつは血液バイオマーカーの開発である。
|
| Causes of Carryover |
研究は順調に進んでいる。測定系の構築等もスムーズであり、再現性や信頼性の高い結果がえられている。そのため予定より少ない実験で早く完成できた。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
順調に進んだ培養細胞実験での結果を確認するため、マウス繁殖、in vivoの実験を本格化させる。マウスを加齢させる必要があるため飼育の負担も大きく、費用も掛かる実験である。これらは予定していた実験であるが、研究費の減額のため実行の困難が予想されていた実験でもある。
|
