2014 Fiscal Year Research-status Report
ビトロネクチンによるタウオパチー脳萎縮制御機構の解明とイメージング薬開発
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26461760
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| Research Institution | National Institute of Radiological Sciences |
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Principal Investigator |
丸山 将浩 独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, 主任研究員 (80396481)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ビトロネクチン / 新生神経突起伸長 / シナプス再構築 / 活性化ミクログリア / 脳萎縮 / タウオパチー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト変異タウを遺伝子導入したタウオパチーモデルマウスの嗅内野 － 海馬におけるビトロネクチン(Vn)蓄積現象は、①投射前後ニューロンがシナプスとして接合する線維層領域に認めること ②シナプス前後端末の両者、或いはいずれかにVn受容体が発現していた領域に限局して認めることと、Vn沈着部位に一致してシナプスマーカーや新生神経突起伸長マーカーと共在すること ③病初期とされるリン酸化タウ蓄積開始期より観察されること をそれぞれ免疫組織学的アプローチによって明らかにした。
上述所見を併せて勘案するに、慢性炎症状態で病変に晒されたニューロンがVn蓄積を介してシナプス再構築を制御しようとするプロセスを観察しているものと思われる。マウスにみられる層領域とは異なるも、ヒトアルツハイマー病の前頭葉組織においてもリン酸化タウ蓄積細胞周辺層領域に同様の所見を確認しており、タウオパチーにおけるVn蓄積はモデルマウス － ヒト間に共通してみられる組織修復反応であると考えている。
生後14月齢タウマウスの比較検討においてVn蓄積量と脳容積間に相関関係が存在すること並びに、Vnを欠損したタウマウスは病期進行に伴い脳萎縮が促進されることから、Vn蓄積には神経保護作用を有する可能性を見込んでいる。モデルマウス病変局所における活性化ミクログリアの集積量とVn蓄積量間に相関関係があるかどうかを明らかにする為に解析法を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タウオパチーにおけるVnの蓄積並びに脳萎縮制御機構において、モデル動物とヒト間に共通して認められる現象であることを明らかにしており、本研究は順調に進展していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本件で掲げる病態解明において、報告しているVn蓄積様式は細胞外蓄積であると見込んでいる。免疫学的電子顕微鏡観察等によって明らかにしたいと考えている。
Vn蓄積をpromoteする分子が存在する可能性を見込んでおり、当該分子を探索する。並行して同機構を可視化するイメージング剤開発を行なう。
Vn蓄積現象がアルツハイマー病に特異的なものなのか、ピック病のような他のタウオパチーでも起こり得るのか。また、当該疾患以外(パーキンソン病等変性疾患やてんかん、統合失調症やうつ病等精神疾患、外傷性感覚器障害など)にも当メカニズムが関与しているのかを確認したい。
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| Causes of Carryover |
脳内タウ変性とVn蓄積反応の関係を明らかにしたく外部委託業者による末梢循環血中Vnの中枢移行調節実験を計画したが、実験の具現化について合意に至らず、白紙に戻した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
タウTet on/offシステムを導入した、後天的に遺伝子発現を調節できるモデルマウスを使って脳内タウ変性とVn蓄積反応の関係を明らかにしたいと考えている。
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Research Products
(1 results)
