2015 Fiscal Year Research-status Report
虚血性脳血管障害のイメージングを目的とした新規PET用フルオロ酢酸誘導体の開発
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26461816
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| Research Institution | Research Institute, Shiga Medical Center |
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Principal Investigator |
加川 信也 滋賀県立成人病センター(研究所), 画像研究部門, 主任研究員 (10393191)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 浩 滋賀県立成人病センター(研究所), 画像研究部門, 副所長 (40360812)
東 達也 滋賀県立成人病センター(研究所), 画像研究部門, 総括研究員 (50324629)
西井 龍一 国立研究開発法人放射線医学総合研究所, 臨床研究クラスタ分子イメージング診断治療研究部核医学診断・治療研究チーム, 主任研究員 (60463212)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Benzyl [18F]FACE / フルオロ酢酸 / 脳虚血 / 虚血性脳血管障害 / PET / [18F]FACE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、Acetateを18F標識したPET診断薬[18F]Fluoroacetate ([18F]FACE)に関して、グリア細胞との関係について着目し、ラット脳虚血-再灌流モデルを用いて検討を行い、虚血性脳血管障害の予後判定を目的とした画像診断法の開発を目指している。
[18F]FACEの合成に関して、これまで我々は一般的な合成法であるオンカラム加水分解法、臨床応用へ向けてより簡便で安定なtwo-pot蒸留法、さらに新しい固相抽出技術を利用したone-pot蒸留法など、種々の合成法を確立してきた。現在、脳への移行性を高める目的で[18F]FACEのベンジルエステル体であるBenzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE)に着目し、合成法を検討している。
今回、[18F]FACE合成において最も簡便なone-pot蒸留法を改良し、イオン交換カラムに逆相カラムを用いることで（蒸留及び逆相カラムで分離捕集して水洗いした後、少量のエタノールを含む水でBenzyl [18F]FACEを溶出させる）、HPLCの分離精製を省略した「one-pot蒸留-SPE（固相抽出）法」を考案/検討した。その結果、「one-pot蒸留-SPE法」を用いたBenzyl [18F]FACEの合成は、放射能：15.9 ± 0.9 GBq、合成時間：45.9 ± 0.2分、収率：46.5 ± 2.0%、放射化学的純度：99.5 ± 0.5%であった。さらに、HPLCによる分離精製を省略することにより、合成前準備及び後片付けを簡素化することが可能であり、今後の臨床応用での有用性が非常に期待される方法であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度は、[18F]FACE誘導体として、Benzyl [18F]Fluoroacetate (Benzyl [18F]FACE) の合成法の改良を行った。Benzyl [18F]FACEの標識合成は、JFEエンジニアリング社製のカセット式多目的合成装置を用い、前駆体Benzyl Bromoacetateをアセトニトリルに溶解してK[18F]/Kryptofix 2.2.2を用いてフッ素化反応を行なった。フッ素化後、HPLCを用いた分離精製を行なわず、目的物を蒸留及び使い捨ての逆相カラムで分離捕集して水洗いした後、少量のエタノールを含む水でBenzyl [18F]FACEを溶出させる方法（one-pot蒸留-SPE法）を検討した。その結果、「one-pot蒸留-SPE法」を用いたBenzyl [18F]FACEの合成は、放射能：15.9 ± 0.9 GBq、合成時間：45.9 ± 0.2分、収率：46.5 ± 2.0%、放射化学的純度：99.5 ± 0.5%であった。さらに、HPLCによる分離精製を省略することにより、合成前準備及び後片付けを簡素化することが可能であり、今後の臨床応用での有用性が非常に期待される方法であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終の製剤化行程（フッ素化反応以降）において、①HPLCを用いて分離精製を行なう方法と、今回確立した有望な合成法である②HPLCを用いた分離精製を行なわず、目的物を蒸留及び使い捨ての逆相カラムで分離捕集して水洗いした後、少量のエタノールを含む水でBenzyl [18F]FACEを溶出させる方法（one-pot蒸留-SPE法）を比較検討する。
また、前臨床段階として、ラットを用いその有用性を検討するため、イソフルレン麻酔下にて中大脳動脈の一過性脳虚血／再灌流障害（transient MCAO）モデルラット（虚血時間60分間）を作製し、拡散強調MRI、灌流MRI画像により当該中大脳動脈域の虚血を確認する。再灌流2時間後および再灌流7日後に[18F]Benzyl FACE（150 MBq/kg, i.v.）を投与し、60分間のPET撮像を行なう。また、同時期にTTC染色も行い、梗塞巣を確認し、虚血性脳血管障害を判別可能にする画像診断法の開発を目指す。
更には、Benzyl [18F]FACE以外の[18F]FACE誘導体も合成し、虚血性脳血管障害を判別可能にする新たな画像診断ツールの開発を目指す予定である。
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| Causes of Carryover |
「one-pot蒸留-SPE法」を用いたBenzyl [18F]FACEの合成は、HPLCによる分離精製を省略することにより、合成前準備及び後片付けを簡素化することが可能であり、今後の臨床応用での有用性が非常に期待される方法であった。そのために、モデルラットを用いたPET撮像を行うような動物実験よりも優先的に「one-pot蒸留-SPE法」の検討を行ったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
臨床応用に向けた前駆体大量合成及び放射性18F標識体合成のため、出発原料等の試薬、分離・標識合成用カラム、18O安定同位体標識水等の試薬・消耗品が絶対条件である。放射性薬剤の標識・分離・精製に必須なHPLCカラム等は高価である。新規合成された薬剤は前臨床段階として、ラットを用いその有用性を検討する。PETダイナミックスキャン及び全身像を撮像するための費用が必要である。さらに画像診断解析法確立には、膨大な画像データの処理・解析のための特殊なソフトウェアを搭載したコンピュータ機器の設置が必須であり重要である。
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[Presentation] Development of Benzyl [18F]Fluoroacetate Radiosynthesis for PET Imaging of Ischemic Brain Injury2015
Author(s)
Shinya Kagawa, Hiroshi Mizuma, Ryuichi Nishii, Tatsuya Higashi, Hiroshi Yamauchi, Masahiro Ohno, Hiroyuki Tateishi, Kazuhiro Takahashi, Hirotaka Onoe, Keiichi Kawai
Organizer
2015 World Molecular Imaging Congress
Place of Presentation
Honolulu, Hawaii, USA
Year and Date
2015-09-02 – 2015-09-05
Int'l Joint Research
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[Presentation] Radiosynthesis of [18F]PTV-F1, pitavastatin (HMG-CoAreductase inhibitor) derivative for Organic Anion Transporter Imaging of Liver2015
Author(s)
Shinya Kagawa, Ryuichi Nishii, Tatsuya Higashi, Hiroshi Yamauchi, Keiichi Kawai, Hiroyuki Kimura, Masahiro Ono, Hideo Saji, Yuichi Sugiyama
Organizer
The Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) 62th Annual Meeting
Place of Presentation
Baltimore, Maryland, USA
Year and Date
2015-06-06 – 2015-06-10
Int'l Joint Research
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