2015 Fiscal Year Research-status Report
DNA損傷応答経路の阻害による放射線増感を利用した新しいがん治療の開発
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26461881
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
細谷 紀子 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00396748)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 放射線抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
減数分裂関連分子SYCE2は、生殖細胞において高発現し、減数分裂特異的シナプトネマ複合体を形成する分子の１つである。SYCE2は、正常の体細胞では極めて低レベルの発現しか示さないが、造血器腫瘍株をはじめとする一部のがん細胞においてはその発現レベルが上昇している。しかしながら、これまでに、SYCE2のがんにおける役割については殆ど明らかにされていない。前年度までの研究代表者らの研究結果から、体細胞におけるSYCE2の発現により、DNA損傷応答シグナルの上流で働くメディエーター分子ATMの自己リン酸化が亢進してDNA損傷応答シグナルが活性化すること、そして、DNA二本鎖切断修復も亢進し、放射線抵抗性が誘導されることが示された。当該年度も、引き続き、SYCE2の体細胞における影響と治療応用について検討を進めた。SYCE2は、正常の網膜上皮細胞においても微量ながら発現している。そのわずかな発現をRNA干渉法により50%程度に抑制すると、ATMの自己リン酸化は有意に減弱した。このことから、SYCE2は、がん細胞のみならず、SYCE2を極めて微量な発現を示す正常細胞においても、DNA損傷応答を制御している可能性がある。前年度に示されたように、ATM阻害剤KU55933の投与はSYCE2発現細胞の放射線抵抗性の表現型を消失させるが、正常細胞に対して投与した場合にも細胞生存率を低下させてしまう点には注意が必要であると考えられた。SYCE2によるATMの活性化のメカニズムを解明するため、さらに、SYCE2発現による核内構造への影響についても解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SYCE2の発現が正常細胞やがん細胞のDNA損傷応答に及ぼす影響について、順調に明らかになってきており、ATM阻害剤がSYCE2を発現するがん細胞における放射線抵抗性の克服に有効であることが示されているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
SYCE2の発現によって、ATM依存性のDNA損傷応答を制御する複雑な細胞機能ネットワークのどの部分が影響を受けるのかを明確にすることにより、SYCE2によるDNA 損傷応答の制御の詳細な分子機構の解明を目指す。その機序をもとに、ATM阻害剤を含むDNA損傷応答阻害剤を用いた治療戦略について詳細な検討を行う。
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| Causes of Carryover |
今年度は、SYCE2やDNA損傷応答関連分子の抗体やsiRNAなどの物品費により当初の計画より多額の支出となったが、前年度からの繰越の経費を有効に使用したため、結果的に次年度の使用額が発生することになった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の予算と合わせ、DNA損傷応答関連分子やクロマチン関連分子の抗体やsiRNAや阻害剤、リコンビナントタンパク質などの購入費用、学会参加、成果発表などに伴う旅費、論文投稿のための英文校正や投稿料などに充てる予定である。
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