分子標的薬Bevacizumabの肝再生制御に関する研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461913
• Research Institution: Research Institute, Osaka Medical Center for Maternal and Child Health
• Principal Investigator: 森 大樹 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター(研究所), その他部局等, その他 (70448330)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石橋 広樹 徳島大学, 大学病院, 講師 (20314867) ; 森根 裕二 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60398021) ; 居村 暁 徳島大学, 大学病院, 特任教授 (90380021) ; 親泊 政一 徳島大学, 学内共同利用施設等, 教授 (90502534)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 分子標的薬 / Bevacizumab / 大量肝切除 / 肝再生 / 小胞体ストレス応答

Outline of Annual Research Achievements

【研究の目的】
Bevacizumab（Bev）投与後肝切除術の創傷治癒（肝再生・虚血再灌流傷害制御）は非常に重要な問題である。近年、小胞体ストレスが重傷熱傷後の肝不全と関係し、肝細胞アポトーシスを引き起こすことが知られている。しかし、Bev投与後大量肝切除術の創傷治癒に与える影響、虚血再灌流傷害の小胞体ストレス応答に関しての検討はない。
【研究実績】
平成26年度：90%大量肝切除術後肝不全モデルにおけるBev投与後の影響と小胞体ストレス応答の関与について検討する。
大量肝切除術後肝不全に対するBev投与後の影響の確認：正常ラットとBev術前投与ラットにそれぞれ90%大量肝切除を行い、術後肝再生における経時的変化の程度による違いについてBev投与の有無で比較検討したところ、血液生化学検査については、正常ラットと比較してBev術前投与ラットで有意に術後肝機能上昇の軽減を認めた（GOT：4994.9±1430.8 IU/L vs 3427.9±1225.7 IU/L, P<0.05、GPT：2287.1±890.9 IU/L vs 1471.4±351.4 IU/L, P<0.05、T-BIL：2.57±0.86 mg/dl vs 1.94±0.51 mg/dl, P=0.11、LDH：5351.2±2125.0 IU/L vs 3229.1±2173.5 IU/L, P=0.07、ヒアルロン酸：7862.2±5070.7 ng/ml vs 3865.7±2120.0 ng/ml, P=0.07）。肝再生率については、正常ラットと比較してBev術前投与ラットで有意に増加を認めた（0.672±0.131 vs 0.798±0.054, P<0.05）。術後生存率については、正常ラットと比較してBev術前投与ラットで生存率の改善傾向を認めた（83% vs 50%, P=0.09）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成26年度の研究実施計画では、大量肝切除術後肝不全・肝切除術後肝再生に対するBev投与後の影響について検討することであり、大量肝切除術後肝不全モデルにおいてのそれらの検討は順調に進んでおり、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

1. 90%大量肝切除術後肝不全モデルにおけるBev投与に対する小胞体ストレス応答の関与の確認：正常ラットとBev術前投与ラットにそれぞれ90%大量肝切除を行い、術後肝再生における小胞体ストレス応答の役割について、経時的に検討する予定である。
2. 70%大量肝切除術後肝再生モデルにおけるBev投与後の影響と小胞体ストレス応答の関与の確認：正常ラットとBev術前投与ラットにそれぞれ70%大量肝切除を行い肝再生における小胞体ストレス応答の役割とともに再生の経時的変化の程度による違いについて検討する予定である。
3. ノックアウトマウスを用いた小胞体ストレス応答の各主要調節器の関与の確認：3種類の小胞体ストレス応答の各主要調節器官ノックアウトマウスを用い、90%大量肝切除術後肝不全モデル、70%大量肝切除術後肝再生モデルそれぞれで、小胞体ストレス応答の各径路の役割とともに再生の経時的変化の程度による違いについて検討する予定である。

Causes of Carryover

計画書作成時に購入予定であった消耗品の価格変動のため

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度への繰越額は消耗品に使用予定である

Research Products

• [Journal Article] Clinical role of Foxp3(+)regulatory T cell in Living donor related liver transplantation for prediction of life-threatening complications. (2014)
  • Author(s): Asanoma M, Mori H, Ikemoto T, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Hanaoka J, Kanamoto M, Saito Y, Yamada S, Shimada M.
  • Journal Title: J Med Invest. Volume: 62 Pages: 37-40
  • DOI: 10.2152/jmi.62.37.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Homing effect of adipose-derived stem cells to the injured liver: the shift of stromal cell-derived factor 1 expressions. (2014)
  • Author(s): Saito Y, Shimada M, Utsunomiya T, Ikemoto T, Yamada S, Morine Y, Imura S, Mori H, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Takasu C
  • Journal Title: J Hepatobiliary Pancreat Sci Volume: 21 Pages: 873-880
  • DOI: 10.1002/jhbp.147.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene profile in the spleen under massive partial hepatectomy using complementary DNA microarray and pathway analysis. (2014)
  • Author(s): Arakawa Y, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Mori H, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 29 Pages: 1645-1653
  • DOI: 10.1111/jgh.12573.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] G Beneficial effects of enteral nutrition containing with hydrolyzed whey peptide on warm ischemia/reperfusion injury in the rat liver. (2014)
  • Author(s): Hanaoka J, Shimada M, Utsunomiya T, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Mori H, Sugimoto K, Saito Y, Yamada S, Asanoma M.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 44 Pages: 114-121
  • DOI: 10.1111/hepr.12097.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Beneficial effects of green tea catechin on massive hepatectomy model in rats. (2014)
  • Author(s): Saito Y, Mori H, Takasu C, Komatsu M, Hanaoka J, Yamada S, Asanoma M, Ikemoto T, Imura S, Morine Y, Utsunomiya T, Shimada M.
  • Journal Title: Journal Of Gastroenterology Volume: 49 Pages: 692-701
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0799-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cytokine expression in spleen affects progression of liver cirrhosis through liver-spleen cross-talk. (2014)
  • Author(s): Asanoma M, Ikemoto T, Mori H, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Shimada M.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 44 Pages: 1217-1223
  • DOI: 10.1111/hepr.12267
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The Impact of Endoplastic Reticulumn Stress in Non-Tumor Tissue on Recurrence of Hepatocellular Carcinoma (2014)
  • Author(s): Arakawa Y, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Mori H, Kanamoto M, Higashijima J, Takasu C
  • Organizer: ACS2014
  • Place of Presentation: Moscone Center(アメリカ サンフランシスコ）
  • Year and Date: 2014-10-27
• [Presentation] InBodyを用いた体組成分析の肝胆膵外科手術における周術期栄養評価の有用性に関する検討 (2014)
  • Author(s): 金本真美, 島田光生, 宇都宮徹, 居村暁, 森根裕二, 池本哲也, 荒川悠佑, 森大樹, 岩橋衆一, 高須千絵, 齋藤裕
  • Organizer: 第26日本肝胆膵外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 和歌山県民文化会館(和歌山県和歌山市)
  • Year and Date: 2014-06-11
• [Presentation] 小児先天性胆道拡張症の胆道上皮における発癌関連遺伝子発現の検討 (2014)
  • Author(s): 森大樹、石橋広樹、矢田圭吾、佐藤宏彦、新居章、島田光生
  • Organizer: 第51回日本小児外科学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-05-09
• [Presentation] 小児難治性リンパ管腫に対する治療戦略 (2014)
  • Author(s): 森 大樹、石橋 広樹、矢田 圭吾、島田 光生
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-04-03
• [Presentation] 脂肪由来幹細胞の細胞保護効果には臓器特異性がある (2014)
  • Author(s): 斎藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 石川大地, 山田眞一郎, 高須千絵, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 森大樹, 池本哲也, 森根裕二、居村暁, 三宅秀則
  • Organizer: 第114回 日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2014-04-03