ヒト癌免疫編成機構の分子機序解明と免疫合成致死を誘導する革新的免疫療法の研究開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461915
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 岡野 慎士 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10380429)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前原 喜彦 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80165662) ; 池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701) ; 調 憲 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70264025) ; 沖 英次 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70380392) ; 佐伯 浩司 九州大学, 大学病院, 講師 (80325448) ; 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), 統括診療部, 消化器外科部長 (30294937)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 癌免疫編成 / 腫瘍免疫 / ゲノム不安定性 / 癌免疫合成致死 / 一般外科

Outline of Annual Research Achievements

固形癌のゲノム不安定性及び宿主免疫応答の相関を解析し、分子標的薬剤や化学療法と免疫療法を併用するImmunologic synthetic lethalityを誘導する革新的免疫療法の研究開発を目指して本研究を施行し、以下の知見を得た。
①食道癌症例にて、グローバルなメチル化状態を反映するLINE-1のメチル化、ｐ53の遺伝子変異の定性、SNP-CGHによるコピー数変異の解析及びloss of heterozygosity (LOH)の解析による染色体不安定性の定量を行った結果、炎症性サイトカインのIL-6や喫煙歴と相関のあるLINE-1の低メチル化は遺伝子のコピー数変異、つまり染色体不安定性と逆相関しており、リンパ節転移及びリンパ脈管浸潤との有意な相関、5年の全生存率の有意な低下、並びにp53の変異と相関することが判明した。
②ヒト大腸癌症例の検討で、セツキシマブ併用FOLFOX6やFOLFIRI療法による前化学療法を施行された症例で、強いリンパ球の浸潤と腫瘍細胞のアポトーシスを認めることが判明した。化学療法と免疫療法の相乗効果を検討するため、大腸癌（CT26細胞株）マウスモデルを用いた前臨床的研究を施行した。化学療法としてFOLFIRI療法、免疫療法として抗PD-1抗体を投与したところ、相乗的な抗腫瘍効果を認めた。詳細な解析の結果、化学療法は腫瘍特異的Ｔ細胞応答を阻害するのでなく、腫瘍特異的T細胞の活性化を誘導し、抗PD-1抗体は腫瘍局所での腫瘍特異的Ｔ細胞による殺腫瘍効果の増強を誘導することで相乗的な抗腫瘍効果を発揮することが判明した。
ゲノム不安定性は癌免疫編成による癌の免疫逃避機構を誘導する一方で、それを標的とする化学療法と免疫療法の併用効果はImmunologic synthetic lethalityを誘導する癌免疫療法となりうる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Aberrations of BUBR1 and TP53 gene mutually associated with chromosomal instability in human colorectal cancer (2014)
  • Author(s): Zhao, Y. Ando, K. Oki, E. Ikawa-Yoshida, A. Ida, S. Kimura, Y. Saeki, H. Kitao, H. Morita, M. Maehara, Y.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 34 Pages: 5421-7
  • DOI: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25275037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gemcitabine Induces Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 (PARP-1) Degradation through Autophagy in Pancreatic Cancer (2014)
  • Author(s): Wang, Y. Kuramitsu, Y. Tokuda, K. Baron, B. Kitagawa, T. Akada, J. Maehara, S. Maehara, Y. Nakamura, K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e109076
  • DOI: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25271986 http://www.plosone.org/article/fetchObject.action?uri=info%3Adoi
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic impact of programmed cell death 1 ligand 1 expression in human leukocyte antigen class I-positive hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy (2014)
  • Author(s): Umemoto, Y. Okano, S. Matsumoto, Y. Nakagawara, H. Matono, R. Yoshiya, S. Yamashita, Y. I. Yoshizumi, T. Ikegami, T. Soejima, Y. Harada, M. Aishima, S. Oda, Y. Shirabe, K. Maehara, Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24509608
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chromosomal Instability Associated with Global DNA Hypomethylation is Associated with the Initiation and Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2014)
  • Author(s): Kawano, H. Saeki, H. Kitao, H. Tsuda, Y. Otsu, H. Ando, K. Ito, S. Egashira, A. Oki, E. Morita, M. Oda, Y. Maehara, Y.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 21 Pages: 696-702
  • DOI: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24898425
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mortalin is a prognostic factor of gastric cancer with normal p53 function (2014)
  • Author(s): Ando, K. Oki, E. Zhao, Y. Ikawa-Yoshida, A. Kitao, H. Saeki, H. Kimura, Y. Ida, S. Morita, M. Kusumoto, T. Maehara, Y.
  • Journal Title: Gastric Cancer Volume: 17 Pages: 255-62
  • DOI: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23828548
  • Peer Reviewed
• [Presentation] New development of cancer immunotherapy driven by immune checkpoint inhibitor. (2014)
  • Author(s): 岡野慎士
  • Organizer: 第２５回日本消化器癌発生学会総会・第8回国際消化器癌発生会議
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-14
  • Invited
• [Presentation] 固形癌における Programmed Death of Ligand 1(PD-L1)発現 の生物学的意義 (2014)
  • Author(s): 岡野慎士、梅本雄一郎、池田誠一、月原宏志、佐伯浩司、岡本龍郎、 川中博文、北尾えり子、沖英次、吉住朋晴、森田勝、調憲、池田哲夫、 小田義直、前原喜彦
  • Organizer: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [Presentation] 固形癌における Programmed Death of Ligand 1(PD-L1)発現 の生物学的意義 (2014)
  • Author(s): 岡野慎士、梅本雄一郎、池田誠一、佐伯浩司、岡本龍郎、 北尾えり子、沖英次、森田勝、調憲、小田義直、前原喜彦
  • Organizer: 第35回癌免疫外科研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-23
• [Presentation] 肺腺癌の発癌・進展におけるProgrammed Death of Ligand 1(PD-L1)発現意義の免疫病理学的検討 (2014)
  • Author(s): 岡野慎士、岡本龍郎、池田誠一、梅本雄一郎、川野大悟、諸富洋介、 河野幹寬、島松晋一郎、北原大和、鈴木雄三、藤下卓才、小田義直、 居石克夫、前原喜彦
  • Organizer: 第103回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2014-04-30 – 2014-05-02
• [Presentation] 肺腺癌の発癌・進展におけるProgrammed Death of Ligand 1(PD-L1)発現意義の免疫病理学的検討 (2014)
  • Author(s): 岡本龍郎、岡野慎士、池田誠一、梅本雄一郎、川野大悟、諸富洋介、 河野幹寬、島松晋一郎、北原大和、鈴木雄三、藤下卓才、小田義直、 前原喜彦
  • Organizer: 第114回日本外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Remarks] 九州大学大学院 消化器・総合外科
  • URL: http://www.kyudai2geka.com/