2015 Fiscal Year Research-status Report
新規ER制御分子BIG3を介した内分泌療法耐性機構の解明および新規治療法の開発
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26461948
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
吉丸 哲郎 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 講師 (80424729)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 内分泌療法耐性乳がん / エストロゲン受容体 / 乳がん / アロマターゼ阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳がんは、内分泌療法に対して不応な症例や治療初期には奏効するものの経過とともに耐性を獲得して再発する症例があり、臨床上大きな問題となっている。申請者らは、乳がんで高頻度に発現亢進しているエストロゲン受容体（ERα）活性化制御分子BIG3が、乳がん細胞においてERα活性化抑制分子プロヒビチン2（PHB2）と結合し、PHB2の抑制機能を封じ込めることでERαの恒常的な活性化を導くという新たなエストロゲン（E2）依存性乳がん細胞の増殖シグナル・モデルを提唱してきた。また、BIG3-PHB2相互作用の阻害ペプチド（ERAP）を開発し、ERAPがPHB2の抑制機能を再活性化することで、ERα陽性乳がんに対する抗腫瘍効果をin vitroとin vivoで明らかにした。さらに、ERAPは内分泌療法に対する耐性獲得の原因のひとつであるE2と増殖因子のクロストーク・シグナルによる細胞増殖ならびにAktとMAPKのリン酸化を効率的に抑制した。
本年度は、閉経後ホルモン感受性乳がんや進行性再発乳がんの治療薬アロマターゼ阻害剤（AI）に対する耐性細胞株を用いて、ERAPの抑制効果を検討した。その結果、ERAPはE2枯渇条件でもAI耐性細胞株の増殖およびシグナル分子のリン酸化を顕著に抑制し、ERAPが閉経後の乳がん患者の治療など広範囲に適用できることが示唆された。また、ERα陽性乳がんの切除標本を用いて、BIG3の免疫組織染色を行ったところ、約90%のがん組織がBIG3陽性を示した。さらに、BIG3強陽性の患者は他の患者と比較して再発期間が有意に短いことが認められ、BIG3が乳がんの重要な分子標的であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アロマターゼ阻害剤治療に対する耐性メカニズムのひとつであるE2と増殖因子のクロストーク、ならびにアロマターゼ阻害剤耐性細胞株に対して、ERAPが細胞増殖および関連するリン酸化カスケードを迅速に制御することを明らかにし、国際誌に報告した。また、乳がんの臨床検体でBIG3が高発現し、予後相関することを見出している。
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| Strategy for Future Research Activity |
アロマターゼ阻害剤耐性乳がん細胞株を移植した同所性マウスを作製し、ERAPならびに分子標的治療薬（mTOR阻害剤など）との併用効果を検討する。
また、ERAP添加後に発現変動を認める遺伝子ならびに細胞内タンパク質のリン酸化状態を、マイクロアレイ解析とプロテオミクス解析により検討する。
さらに、細胞内リン酸化カスケードを制御する生物シグナルとして活性酸素（ROS）に着目し、AI耐性細胞と感受性細胞でのROSの産生強度と産生動態のバランスを評価し、ROSをファクターとした新規治療法の提案を論じる。
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| Causes of Carryover |
当初計画していた動物実験およびマイクロアレイ解析を実施することができなかったため、次年度に繰り越している。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
繰り越した助成金を動物実験およびマイクロアレイ関連試薬の購入に充てる計画である。
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