Therapeutic advances in BIG3-PHB2 inhibition targeting the cross-talk between estrogen and growth factors in breast cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461948
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 吉丸 哲郎 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 講師 (80424729)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 内分泌療法耐性乳癌 / 乳癌 / エストロゲン受容体

Outline of Annual Research Achievements

乳癌は、内分泌療法に対して不応な症例や治療初期には奏効するものの経過とともに耐性を獲得して再発する症例があり、臨床上大きな問題となっている。申請者らは、これまでに同定した乳癌特異的分子BIG3によるPHB2のERα活性化抑制機能の制御が、エストロゲン (E2) 依存性乳癌の細胞増殖に必須であること、さらにBIG3-PHB2の結合阻害ペプチド（ERAP）を開発し、E2依存性乳癌に対する抗腫瘍効果を明らかにした。そこで、このERAPによる内分泌療法に対して耐性を獲得した乳癌細胞への抑制効果を検討した。
その結果、ERAPは耐性獲得の原因と考えられるE2と増殖因子のクロストーク・シグナル、アロマターゼ阻害剤に対する耐性細胞株、およびESR1体細胞変異に対しても細胞増殖をはじめ顕著な抑制効果を有していた。さらに、ERAPは既存の抗ホルモン剤（タモキシフェン、フルベストラント）や分子標的薬（mTOR阻害剤エムロリブス）との併用投与により相乗的な抑制効果を獲得し、閉経前後を問わない乳癌患者の有効な治療薬になる可能性が示唆された。
また、BIG3の機能解析を進めたところ、PKAとPP1Cαと複合体を形成してE2依存性のBIG3リン酸化を介してホスファターゼ活性を惹起することを明らかにし、PHB2の抑制活性（Ser39のリン酸化）を制御していることを示した。乳癌の臨床検体でもBIG3の強発現とPHB2のリン酸化が逆相関関係を有していることを見出した。

Research Products

• [Journal Article] Stapled BIG3 helical peptide ERAP potentiates antitumour activity for breast cancer therapeutics. (2017)
  • Author(s): Yoshimaru T, Aihara K, Komatsu M, Matsushita Y, Okazaki Y, Toyokuni S, Honda J, Sasa M, Miyoshi Y, Otaka A, Katagiri T
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01951-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A-kinase anchoring protein BIG3 coordinates oestrogen signalling in breast cancer cells. (2017)
  • Author(s): Yoshimaru T, Ono M, Bando Y, Chen YA, Mizuguchi K, Shima H, Komatsu M, Imoto I, Izumi K, Honda J, Miyoshi Y, Sasa M, Katagiri T
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/ncomms15427
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protein kinase A inhibition facilitates the antitumor activity of xanthohumol, a valosin-containing protein inhibitor. (2017)
  • Author(s): Shikata Y, Yoshimaru T, Komatsu M, Katoh H, Sato R, Kanagaki S, Okazaki Y, Toyokuni S, Tashiro E, Ishikawa S, Katagiri T, Imoto M
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Pages: 785－794
  • DOI: 10.1111/cas.13175
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 包括的ゲノム解析を通じた乳癌の発症・進展機構解明の現状と展望 (2017)
  • Author(s): 松下洋輔、吉丸哲郎、片桐豊雅
  • Journal Title: 日本臨牀 Volume: 75 Pages: 155－160
• [Journal Article] 包括的ゲノム解析を通じたトリプルネガティブ乳癌の分子特性 (2016)
  • Author(s): 吉丸哲郎、松下洋輔、片桐豊雅
  • Journal Title: 乳癌の臨床 Volume: 31 Pages: 377－385
• [Presentation] A novel A-kinase anchoring protein, BIG3, coordinates estrogen signalling in breast cancer cells (2016)
  • Author(s): Tetsuro Yoshimaru, Masaya Ono, Kenji Mizuguchi, Yasuo Miyoshi, Mitsunori Sasa, Toyomasa Katagiri
  • Organizer: The 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 近畿大学 東大阪キャンパス 11月ホール（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2016-11-27 – 2016-11-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of chemically modified peptide inhibitor ERAP targeting BIG3-PHB2 complex on hormone-resistant breast cancer (2016)
  • Author(s): Tetsuro Yoshimaru, Toyomasa Katagiri
  • Organizer: 2nd International Symposium on Molecular Medicine in Tokushima University
  • Place of Presentation: 徳島大学 大塚講堂（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-11-17 – 2016-11-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of chemically modified peptide inhibitor ERAP targeting BIG3-PHB2 complex on hormone-resistant breast cancer (2016)
  • Author(s): Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Masato Komatsu, Yasumasa Okazaki, Shinya Toyokuni, Mitsunori Sasa, Yasuo Miyoshi, Toyomasa Katagiri
  • Organizer: 第75回日本癌学会・学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] ホルモン療法耐性乳がん治療を目的とした分子内架橋型BIG3-PHB2相互作用阻害ペプチドの開発 (2016)
  • Author(s): 吉丸哲郎、小松正人、片桐豊雅
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 別府コンベンションセンター（大分県別府市）
  • Year and Date: 2016-05-30 – 2016-06-01