2016 Fiscal Year Annual Research Report
Action mechanisms responsible for the development of resistance to endocrine therapy in breast cancer and overcoming the resistance: focusing on a role of breast cancer stem cells
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26461964
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
紅林 淳一 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10248255)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森谷 卓也 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00230160)
鹿股 直樹 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (60263373)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 乳癌 / 癌幹細胞 / エストロゲン / ヘッジホッグシグナル / GLI / GANT61 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳癌の内分泌療法に対する抵抗性の発生は、臨床の場において大きな問題となっている。しかし、内分泌療法抵抗性発生のメカニズムは、不明な点が多い。我々は、「エストロゲンによる癌幹細胞 (cancer stem cells, CSC)の制御機構の破綻」が、内分泌療法抵抗性発生の一因となっているとの仮説を立てた。まず、エストロゲン高感受性乳癌細胞株及び低抗性乳癌細胞株を用い、エストロゲン添加により発現が亢進する遺伝子及び低下する遺伝子を網羅的にマイクロアレイで解析し、パラクリン機構を介してCSCの制御に関わることが予想される複数の遺伝子を同定した。候補遺伝子として、amphiregulin、betacellulin及びCXCL-12が抽出された。しかし、これら3候補遺伝子は、エストロゲンによる発現の増加や細胞増殖促進効果と相関したが、CSCの制御とは全く相関しなかった。そこで、「幹細胞制御機構の要となるHedgehogシグナル伝達経路のeffectorであるGli1が、エストロゲン依存性乳癌細胞のエストロゲンによるCSC制御において重要な役割を果たしている」との別グループから報告された研究結果を検証することとした。前述のマイクロアレイを用いた解析やその後行った定量RT-PCRやwestern blottingによる検討において、Gli1がエストロゲンによりnon-canonical pathwayを介して発現が促進されることが確認された。また、non-canonical Hedgehogシグナル伝達阻害薬GANT61がエストロゲンによるGli1の発現やCSC増加作用を阻害することが確認された。さらに、乳癌内分泌療法の効果を増強する目的で、GANT61と抗エストロゲン薬との抗腫瘍効果やCSC制御に関する相互作用を検討し、両薬剤の相加効果が確認された。これらの研究結果は、論文化された。
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Research Products
(10 results)
