2016 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of chemoradiation sensitivity based on the DNA repair mechanism in esophageal carcinoma
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26461980
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
伊藤 修平 九州大学, 大学病院, 講師 (10706914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡野 慎士 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380429) [Withdrawn]
森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化器外科部長 (30294937)
北尾 洋之 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30368617)
池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701)
沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
佐伯 浩司 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80325448)
中島 雄一郎 九州大学, 医学研究院, 助教 (40733564)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | DNA2重鎖修復 / 染色体不安定性 / 姉妹染色分体交換 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、乳癌、卵巣癌などに対する新たな分子標的薬としてポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤が大きな注目を浴び、臨床試験にて有望な成績が報告されている。PARPは、DNA切断部位に結合してDNA修復蛋白質を損傷部位に引き寄せることにより、DNA修復を促進する。DNA二本鎖切断に対する相同組換え修復に必須であるBRCA1/BRCA2が欠損している腫瘍細胞では、DNA修復はPARPに依存しているため、PARP阻害剤に対して強い感受性を示す。一方、正常細胞（BRCA1/BRCA2非欠損細胞）においては、PARP阻害剤の細胞毒性は比較的少ないと考えられているが、遺伝毒性に関する報告は少ない。
今回、ヒト正常細胞を用いて、現在臨床試験で使用されているPARP阻害剤（olaparib、ABT-888、BSI-201）の遺伝毒性の検討を行った。Olaparibを用いた細胞遺伝学的解析により、ゲノム不安定性の指標である姉妹染色分体交換、染色体異常の増加をそれぞれ、4.4-9.6倍、1.7-5.5倍認めた。また、Olaparib, ABT-888は、細胞内PARP活性を著しく抑制し（97%）、BRCA1/BRCA2欠損細胞はこの２剤に高感受性を示した。一方、BSI-201によっては、姉妹染色分体交換の増加を認めず、PARP活性の抑制はolaparib、ABT-888と比較し軽度であった（60%）。これらの結果より、PARP阻害剤は正常細胞にもゲノム不安定性を引き起こすため、非腫瘍性疾患や早期癌の治療、また予防的投与として使用する場合は、特に十分な配慮が必要と考えられる。
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