胃癌のバイオマーカーによるリスク層別化キットと低分子抗癌剤の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461984
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 大島 貴 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10448665)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 胃癌 / バイオマーカー / リスク層別化キット / 低分子抗癌剤

Outline of Annual Research Achievements

われわれは横浜市立大学付属病院における外科手術で得られた胃癌組織と近接正常粘膜のペアの凍結検体からmRNAを抽出してStage 2・3胃癌の根治切除後のリスク層別化マーカー検索を進め，10種類のマーカー候補を同定した。次に神奈川県立がんセンターの凍結検体を用いて再現性を検証した結果，3種類の遺伝子（KIAA1199, SPARC, INHBA）の再現性が得られた。これらの予後不良因子のうち，KIAA1199はS-1の補助化学療法を施行したStage 2・3胃癌においても予後不良因子であったことから,KIAA1199を胃癌細胞でノックダウンした結果，KIAA1199が増殖能および浸潤能に強く関わり，さらに5-FUに対する耐性因子であることを発見した。そこでこれらの成果をもとに,バイオマーカーを用いた胃癌の再発リスク層別化キットの作成を目標とし，約1000症例のStage2・3胃癌の組織アレイを作成して免疫染色をおこなった。またKIAA1199をターゲットとした低分子抗癌剤の開発を目標とし，約1000種類の低分子抗癌剤候補の設計をおこなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1) バイオマーカーを用いた胃癌の再発リスク層別化キットの開発研究では，最も臨床的に実現性が高いと考えられるホルマリン固定パラフィン包理切片を用いた免疫染色によるリスク層別化を考え，2つのハイボリュームセンターの約500症例ずつ，合計1000症例のStage 2・3胃癌の組織アレイの作成を行い，マーカー候補の免疫染色をおこなった。
2) KIAA1199をターゲットとした低分子抗癌剤の開発では，Super Computerを用いてKIAA1199の分子構造を標的とした約1000種類の低分子抗癌剤候補の設計をおこなった。

Strategy for Future Research Activity

1) バイオマーカーを用いた胃癌の再発リスク層別化キットの開発研究では，組織アレイを用いたマーカー候補の免疫染色の結果を解析し，Stage 2・3胃癌の根治切除後の再発リスク層別化マーカーの組み合わせを検索する。
2) KIAA1199をターゲットとした低分子抗癌剤の開発では，設計した約1000種類の低分子抗癌剤候補のコンパウンドを作成し，胃癌細胞株をもちいて，MTT assayやcolony formation assayにてスクリーニングを行い，単独投与での有用性を評価し，候補薬剤を絞り込む。

Research Products

• [Journal Article] Relation of INHBA Gene Expression to Outcomes in Gastric Cancer after Curative Surgery (2014)
  • Author(s): Oshima T, Yoshihara K, Aoyama T, Hasegawa S, Sato T, Yamamoto N, Akito N, Shiozawa M, Yoshikawa T, Numata K, Rino Y, Kunisaki C, Tanaka K, Akaike M, Imada T, Masuda M:
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 34 Pages: 2303-2309
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of overexpression of Sushi repeat-containing protein X-linked 2 gene on outcomes of gastric cancer (2014)
  • Author(s): Yamada T, Oshima T, Yoshihara K, Sato T, Nozaki A, Shiozawa M, Ota M, Yoshikawa T, Akaike M, Numata K, Rino Y, Kunisaki C, Tanaka K, Imada T, Masuda M
  • Journal Title: Journal of Surgical Oncology Volume: 109 Pages: 836-840
  • DOI: 10.1002/jso.23602
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] StageII/III胃癌根治切除後のリスク層別化マーカー検索と臨床応用 (2015)
  • Author(s): 大島 貴，木村弥生，中居佑介，坂巻顕太郎，宮城洋平，山中正二，長晴彦，塩澤学，吉川貴己，利野靖，安井弥，今田敏夫，益田宗孝
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館，京都
  • Year and Date: 2015-10-29 – 2015-10-31
  • Invited
• [Presentation] Stratification Markers for the Risk of Recurrence after Curative Resection of Stage II or III Gastric Cancer and Potential Clinical Applications (2015)
  • Author(s): Oshima T, Sakamaki K, Miyagi Y, Cho H, Shiozawa M, Yoshikawa T, Rino Y, Kunisaki C, Tuburaya A Imada T, Masuda M
  • Organizer: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting
  • Place of Presentation: McCormick Place, Chicago, Illinois, United States of America.
  • Year and Date: 2015-05-29 – 2015-06-29
• [Presentation] Assessment of Recurrence Risk Stratification Markers after Resection of Stage II or III Gastric Cancer and Potential Clinical Applications. (2014)
  • Author(s): Oshima T, Sakamaki K, Miyagi Y, Shiozawa M, Kunisaki C, Yoshikawa T, Rino Y, Imada T, Masuda M
  • Organizer: American Association of Cancer Research Annual Meeting
  • Place of Presentation: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America.
  • Year and Date: 2014-04-18 – 2014-04-22
• [Book] 腫瘍内科 (2015)
  • Author(s): 大島 貴，吉川貴己
  • Total Pages: 144(43-51)
  • Publisher: 科学評論社