2014 Fiscal Year Research-status Report
ＨＥＲ２，ＦＧＦＲ２ 陽性胃癌に対する分子標的治療と手術を組み合わせた集学的治療
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26462003
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
伊藤 友一 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 研究員 (80397463)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中西 速夫 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 研究員 (20207830)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | HER2陽性胃がん / FGFR2陽性胃がん / 細胞株パネル / ハーセプチン耐性株 / 耐性機構 / 分子標的薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1 HER2陽性胃がん、FGFR2陽性胃がん細胞パネルの確立
本年度は新たにHER2陽性胃癌細胞株を1株樹立した(GLM-5)。本株は生検標本でIHC HER2(3+)と判定された症例で剖検肝転移巣から無血清培地下で株化された。HER2発現は不均一性をしめし、IHC(3+)を示すがDISHではHER2/Ch17比はEquivocalであった。血清を加えると増殖を停止するが、それに伴いHER2発現の亢進が認められた。ヌードマウス移植腫瘍でもHER2発現は腫瘍内不均一性を示した。本株はHER2陽性胃がんのTrastuzumab (Tmab)耐性機序のひとつであるHER2不均一性のメカニズム解析のモデルとして有用である。また、既存のGLM-4細胞のTmab耐性株は耐性が弱かったため、in vivo腹膜転移モデルを用いてTmab治療を追加し、遺残転移巣から再度培養株を樹立した。現在その耐性能につき検討中である。
一方、胃がん患者腹水から培養したFGFR2陽性胃癌細胞(GPM-5)は依然安定した増殖能の獲得（株化）には至っていないが、FGFR2遺伝子増幅については、qRT-PCR法、Copy number assay法により確認した。今後さらに継続して株化を進めると同時に、新たなFGFR2高発現株の樹立を試みる予定である。
2 分子標的薬のHER2陽性胃がん細胞に対する抗腫瘍効果の検討
HER2陽性胃がん細胞株(GLM-1)を用いてTmab、Lapatinibおよび非可逆的阻害剤(BIBW2992)のin vitroにおける増殖抑制、細胞周期、アポトーシスについて検討した。その結果、Tmabに比べLapatinibおよび非可逆的阻害剤が有意に強い増殖抑制効果を示し、それが細胞周期G1期停止およびアポトーシス誘導によるものであることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
新たなHER2陽性胃がん細胞株及びHerceptin耐性株の作成に成功し、また新しい分子標的薬のHER2陽性胃がん細胞に対する増殖抑制効果の機序を明らかにしつつあり、概ね所期の目標を達成したので達成度は70％程度と評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27 年度
1 HER2陽性胃がん、FGFR2陽性胃がん細胞パネルの確立
新しいHER2陽性胃がん、FGFR2陽性胃がん細胞株の樹立を継続して進めると同時に，HER2陽性胃がん株からHER2抗体薬であるハーセプチン，カドサイラ耐性株を、またFGFR2陽性胃がん細胞株からFGFR2チロシンキナーゼ阻害剤耐性株をin vitro, in vivo両方法で作成する。
2 各種分子標的薬のHER2陽性胃がん細胞に対する抗腫瘍効果および転移抑制効果の検討
今年度樹立したGLM-5細胞株を用いてHerceptin耐性機序のひとつと考えられるHER2不均一性のメカニズムの解析をin vitro, in vivoで行う。
また上記HER2陽性胃がん培養細胞株を用いてTrastuzumab、Lapatinibおよび非可逆的阻害剤のin vitroにおける増殖抑制機序について検討したので，今年度はヌードマウス皮下移植モデルおよび腹膜転移モデルなどを用いて上記薬剤のin vivoにおける抗腫瘍効果およびその機序を解析する。
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| Causes of Carryover |
本年度は各種分子標的薬のHER2陽性胃がん細胞に対する抗腫瘍効果の検討がin vitroの検討までで、多数のヌードマウスを用いた本格的な動物実験まで進んでいないため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本格的な動物実験のためのヌードマウスの購入と分子標的薬の購入に使用する予定。
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