CPT-11によるHIF-1αの抑制－大腸癌放射線療法に対する増感作用の解明

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462005
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 川合 一茂 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80571942)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石原 聡一郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00376443) ; 山口 博紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20376445) ; 津野 寛和 東京大学, 医学部附属病院, 研究員 (50282637) ; 須並 英二 東京大学, 医学部附属病院, その他 (70345205) ; 渡邉 聡明 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80210920)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: CPT-11 / 大腸癌 / 化学放射線療法

Outline of Annual Research Achievements

本研究はCPT-11の代謝産物であるSN-38の、直腸癌放射線療法に対する増感剤としての役割を検討するものである。
本年度の研究の結果、まず放射線照射がHIF-1αを誘導することをフリーサイトメトリー・ウエスタンブロットで確認し、これが放射線に対する耐性の機序の一つとなっていることを見いだした。次にSN-38を投与することにより、放射線照射により誘導されたHIF-1αの発現が濃度依存性に抑制されることを証明した。またこの機序により大腸癌細胞株の放射線感受性が大きく増強しすることをMTSアッセイ・アポトーシスアッセイ・トリパンブルーを用いた生細胞数の検討などで証明した。
下部進行直腸癌に対して欧米では術前に化学放射線療法を施行するのが標準療法であるが、本邦では普及が悪くこの分野で遅れをとっているのが現状である。化学放射線療法の効果を増強するために化学療法を強める研究が世界的に行われているが、直腸癌に対する代表的な抗癌剤であるオキサリプラチンを使用したレジメは、放射線感受性に対する増強効果に乏しいことが判明しつつある。CPT-11はオキサリプラチンに代わるレジメとして近年注目されており、イギリスではこれを用いた第III相臨床試験が進行中である。
本研究によりCPT-11のもつ放射線感受性増強のメカニズムが解明されれば、直腸癌に対する新たな治療の可能性が開かれ、患者にとり大きなメリットとなるものと考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた大腸癌細胞株を用いた実験はほぼ予定通り進行している。また結果についても研究開始前に立てた仮説通りの結果が得られており、研究としては順調に進行していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

残りの細胞株を用いた実験を積極的に行う。具体的には他の大腸癌細胞株においても同じ結果が得られるかの確認や、HIF-1αが抑制された結果誘導されるVEGFの発現抑制の確認等である。結果の論文化を進めると共に、臨床検体を用いた免疫染色を開始する。

Research Products

• [Journal Article] Intraoperative colonoscopy in patients with colorectal cancer: A review of recent developments. (2016)
  • Author(s): Kawai K, Iida Y, Ishihara S, Yamaguchi H, Nozawa H, Hata K, Kiyomatsu T, Tanaka T, Nishikawa T, Yasuda K, Otani K, Murono K, Watanabe T.
  • Journal Title: Digestive Endoscopy Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1111/den.12663
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Level of arterial ligation in sigmoid colon and rectal cancer surgery. (2016)
  • Author(s): Yasuda K, Kawai K, Ishihara S, Murono K, Otani K, Nishikawa T, Tanaka T, Kiyomatsu T, Hata K, Nozawa H, Yamaguchi H, Aoki S, Mishima H, Maruyama T, Sako A, Watanabe T.
  • Journal Title: World Journal of Surgical Oncology Volume: 14 Pages: 未定
  • DOI: 10.1186/s12957-016-0819-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic impact of lymph node dissection is different for male and female colon cancer patients: a propensity score analysis in a multicenter retrospective study (2016)
  • Author(s): Ishihara S, Otani K, Yasuda K, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Kawai K, Hata K, Nozawa H, Kazama S, Yamaguchi H, Sunami E, Kitayama J, Sugihara K, Watanabe T.
  • Journal Title: International Journal of colorectal disease Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: 10.1007/s00384-016-2558-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD133 Expression at the Metastatic Site Predicts Patients' Outcome in Colorectal Cancer with Synchronous Liver Metastasis. (2016)
  • Author(s): Kishikawa J, Kazama S, Oba K, Hasegawa K, Anzai H, Harada Y, Abe H, Matsusaka K, Hongo K, Oba M, Yasuda K, Otani K, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Hata K, Kawai K, Nozawa H, Yamaguchi H, Ishihara S, Sunami E, Ushiku T, Kitayama J, Fukayama M, Kokudo N, Watanabe T.
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: 未定 Pages: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD133 Expression in Lymph Node Metastases Is Associated with Tumor Aggressiveness During Lymph Node Metastasis in Colorectal Cancer. (2015)
  • Author(s): Kazama S, Kishikawa J, Yasuda K, Otani K, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Kawai K, Hata K, Nozawa H, Yamaguchi H, Ishihara S, Sunami E, Watanabe T. Anticancer Res. 2015 Dec;35(12):6599-605.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 35 Pages: 6599-605.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nomograms for colorectal cancer: A systematic review. (2015)
  • Author(s): Kawai K, Sunami E, Yamaguchi H, Ishihara S, Kazama S, Nozawa H, Hata K, Kiyomatsu T, Tanaka J, Tanaka T, Nishikawa T, Kitayama J, Watanabe T.
  • Journal Title: World Journal of Gastroenterology Volume: 21 Pages: 11877-86
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i41.11877
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Outcome of salvage surgery for colorectal cancer initially treated by upfront endoscopic therapy. (2015)
  • Author(s): Nozawa H, Ishihara S, Fujishiro M, Kodashima S, Ohtani K, Yasuda K, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Kawai K, Hata K, Kazama S, Sunami E, Kitayama J, Watanabe T.
  • Journal Title: Surgery Volume: 159 Pages: 713-20
  • DOI: 10.1016/j.surg.2015.09.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic Impact of Histologic Type in Curatively Resected Stage IV Colorectal Cancer: A Japanese Multicenter Retrospective Study. (2015)
  • Author(s): Shibata J, Kawai K, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Hata K, Nozawa H, Kazama S, Yamaguchi H, Ishihara S, Sunami E, Kitayama J, Sugihara K, Watanabe T.
  • Journal Title: Annals of Surgical Oncology Volume: Suppl 3 Pages: S621-9
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4846-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A multicenter phase II study of preoperative chemoradiotherapy with S-1 plus oxaliplatin for locally advanced rectal cancer (SHOGUN trial). (2015)
  • Author(s): Matsusaka S, Ishihara S, Kondo K, Horie H, Uehara K, Oguchi M, Murofushi K, Ueno M, Mizunuma N, Shimbo T, Kato D, Okuda J, Hashiguchi Y, Nakazawa M, Sunami E, Kawai K, Yamashita H, Okada T, Ishikawa Y, Nakajima T, Watanabe T.
  • Journal Title: Radiotherapy and Oncology Volume: 116 Pages: 209-13
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2015.08.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Large Colorectal Carcinoma Is Predictive of Recurrence After Adjuvant Chemotherapy Using Oxaliplatin. (2015)
  • Author(s): Nozawa H, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Kawai K, Hata K, Kazama S, Yamaguchi H, Ishihara S, Sunami E, Kitayama J, Watanabe T.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 35 Pages: 5073-8
  • Peer Reviewed