CACの発癌過程におけるSirtuinの関与

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462009
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 倉地 清隆 浜松医科大学, 医学部, 助教 (20397384)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今野 弘之 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00138033) ; 山本 真義 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (70397420)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 発癌 / 低酸素 / Sirtuin

Outline of Annual Research Achievements

Colitis-associated cancer(CAC)は，炎症性腸疾患(IBD)長期罹患症例における最も重要な予後規定因子であり，診断以降の発癌予防が極めて重要である．しかしCACの発癌機序は通常大腸癌と比べて研究が進んでいないのが実情である．CAC 発癌過程において低酸素誘導因子HIF1a，HIF2aの活性化が最も重要な鍵となっているが，われわれはその転写活性を負に制御するヒストン脱アセチル化酵素sirtuinに注目した．本研究ではCAC培養細胞，CAC動物モデル，および臨床検体を用いて，SirtuinのCAC発癌における役割を明らかにし，新たな発癌予防戦略の構築を目的としている．
平成27年の研究実績としては，C57BL/6マウスに対し，azoxymethane (AOM; Sigma)の腹腔内投与と，間欠的2.5%DSS 含有水投与を行い，CACモデルマウスを作成．大腸より組織を採取し，各Sirtuinの発現および標的蛋白のアセチル化の評価を行っている．
また，当科および関連施設において過去に切除されたCAC症例のFFPE sampleから正常粘膜，dysplasia，癌部を採取し，mRNAを抽出．各Sirtuinの発現レベルを定量的RT-PCR法を用いて解析を行っている．さらに蛋白レベルでの発現比較を免疫組織化学染色にて施行中である．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画としてあげていたCACモデルマウスの作成は順調に経過しており，組織学的にも発癌が確認されている．
さらに，臨床検体を用いたSirtuinの発現解析も概ね予定通り進行している．

Strategy for Future Research Activity

平成28年度は，当初の計画通りCACマウスモデルおよび臨床検体を用いたSirtuin発現解析実験を継続して行う方針である．
さらに，Sirtuin activatorを用いた発癌予防実験を施行予定となっている．