Role of Surtuins in the carcinogenesis of colitis-associated cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462009
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 倉地 清隆 浜松医科大学, 医学部, 助教 (20397384)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今野 弘之 浜松医科大学, 医学部, 学長 (00138033) ; 山本 真義 浜松医科大学, 医学部附属病院, 診療助教 (70397420)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患 / 発癌 / 低酸素 / Sirtuin

Outline of Annual Research Achievements

Colitis-associated cancer(CAC)は，炎症性腸疾患(IBD)長期罹患症例における最も重要な予後規定因子であるため，診断以降の発癌予防が極めて重要な課題である．CACの発癌機序は通常大腸癌とは異なることが知られているが，詳細は解明されていない．CACの発癌過程において，低酸素誘導因子HIF1a，HIF2aの活性化が最も重要な鍵となっていることが知られている．われわれはその転写活性を負に制御するヒストン脱アセチル化酵素，Sirtuinに注目した．これまでの研究からSirtuinが低酸素下において腫瘍抑制的に機能していることが示唆されるため，本研究ではCAC発癌における各Sirtuinの役割を明らかにし，発癌予防のための新しい治療戦略を確立することを目的とし解析を行った．
まずin vitroの解析として，大腸癌細胞株をTNFαなど炎症性サイトカイン存在下に培養を行い，すべてのSirtuinファミリーの発現レベルを解析することで，炎症によるSirtuinの不活性化を解析した．また，CAC発癌マウスモデルを作成し，正常，dysplasiaおよび癌部粘膜を採取．各部位におけるSirtuinの発現レベルと上記下流蛋白のアセチル化レベルを解析した．
平成28年度には，当科で切除したCAC切除標本を用い，正常粘膜，dysplasiaおよび癌部の各Sirtuinの発現，下流蛋白の活性化を解析し，同様の結果が得られるか検証を行った．さらに，治療実験としてSirtuinに対するactivatorであるResveratrolを上記CAC発癌マウスモデルに投与し，CAC発癌予防効果の検証を行った．