2014 Fiscal Year Research-status Report

鋸歯状ポリープのゲノムプロファイルから発がんリスクを評価する

Research Project

Project/Area Number	26462023
Research Institution	Jichi Medical University
Principal Investigator	小西文雄自治医科大学, 医学部, 客員教授 (20142242)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	鈴木浩一自治医科大学, 医学部, 講師 (70332369)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	鋸歯状ポリープ / serrated pathway / AXIN遺伝子 / メチル化異常 / マイクロサテライト不安定性 / homeobox gene / 大腸癌
Outline of Annual Research Achievements	近年、鋸歯状ポリープという鋸歯状構造を有するポリープを総称する概念が提唱された。この中には、過形成性ポリープやSessile serrated adenoma (SSA)が含まれる。SSAはマイクロサテライト不安定性（MSI）大腸癌と類似した臨床病理像とDNAメチル化異常を呈すことから、その前癌病変として注目され、腺腫以外の病変に対する治療的意義が見直されるようになった。我々は、鋸歯状ポリープとMSI大腸癌に共通するメチル化プロファイルに注目し、独自に開発したDNAメチル化アレイを用いて127の遺伝子を特定した。その1つであるAXIN遺伝子（大腸癌抑制遺伝子APCとともに複合体を形成しβカテニンの分解に携わる）は、メチル化の進行に伴い段階的に遺伝子の発現が低下し、鋸歯状ポリープを介した発癌過程（serrated pathway）に深く関わっている事を明らかにした。さらにメチル化アレイで抽出した127遺伝子のアノテーション解析の結果でhomeobox geneをはじめとして多くの転写因子が関連づけられた。さらにその他、接着因子、増殖因子が候補としてあげられた。通常型大腸癌では、APCとhomeobox geneであるCdx-2の相互関与が報告されており、MSI大腸癌でも、AXINとhomeobox geneの関与が推測される。本研究では、このserrated pathwayに関わるメチル化プロファイルから癌化のリスクの高いgenotypeを特定する。従来内視鏡治療の対象とならなかった腺腫以外の病変の中から、積極的な切除の必要性を促すことにより、大腸癌予防に大きく貢献できると期待される。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason DNAメチル化アレイを用いて、鋸歯状ポリープを介した発癌過程（serrated pathway）に関わる127の遺伝子を同定した。その1つであるAXIN遺伝子（大腸癌抑制遺伝子APCとともに複合体を形成しβカテニンの分解に携わる）は、メチル化の進行に伴い段階的に遺伝子の発現が低下し、鋸歯状ポリープを介した発癌過程（serrated pathway）に深く関わっている事を明らかにし学術雑誌に報告した。
Strategy for Future Research Activity	メチル化アレイで抽出した127遺伝子のアノテーション解析を行い、homeobox geneをはじめとして多くの転写因子が関連づけられた。さらにその他、接着因子、増殖因子が候補としてあげられた。通常型大腸癌では、APCとhomeobox geneであるCdx-2の相互関与が報告されており、MSI大腸癌でも、AXINとhomeobox geneの関与が推測される。今後はhomeobox geneが関与するgenotypeと発がんリスクの関連性を検討する予定である。
Causes of Carryover	雑費の価格変動のため
Expenditure Plan for Carryover Budget	次年度雑費に繰り越し

Research Products
(1 results)

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results, Open Access: 1 results, Acknowledgement Compliant: 1 results)

[Journal Article] DNA methylation alterations of AXIN2 in serrated adenomas and colon carcinomas with microsatellite instability2014
- Author(s)
  Muto Y, Maeda T, Suzuki K, Kato T, Watanabe F, Kamiyama H, Saito M, Koizumi K, Miyaki Y, Konishi F, Alonso S, Perucho M, Rikiyama T
- Journal Title
  
  BMC Cancer
  
  Volume: 14 Pages: 466-476
- DOI
  10.1186/1471-2407-14-466
- Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant