2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of anti-cancer therapy by control of transposon
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26462028
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
川上 和之 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (00293358)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | LINE-1 / レトロポゾン / 大腸癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LINE-1を高発現する大腸癌培養細胞を用いた研究から、LINE-1の発現抑制はstress granuleと呼ばれる細胞質内の顆粒状構造の消失を介して、ある特定のmicro RNA 発現を抑制すると示唆された。一方で、当該micro RNA の発現性自体はLINE-1抑制による癌細胞増殖阻害に関係はなく、LINE-1制御による癌治療開発には有用なメカニズムでないと結論された。stress granuleにはmicro RNAの代謝に関わる複数の蛋白成分が局在しており、LINE-1の発現抑制によりこれらの蛋白発現が抑制された。LINE-1 ORF1に対する抗体を用いた免疫沈降では、LINE-1 ORF1と共沈する蛋白の存在が示唆され、正常細胞では通常発現しないLINE-1 ORF1蛋白と複合体を形成する複数の蛋白が存在する可能性がある。これらの蛋白が癌細胞の増殖に関与するのか、あるいはLINE-1抑制を介した癌治療に有用なターゲットになるかを今後検証してゆく必要がある。
LINE-1 ORF2にコードされる逆転写酵素活性がLINE-1抑制による癌治療のターゲットになり得るかを検証するため、核酸アナログや非核酸アナログの逆転写阻害剤を複数用いて、大腸癌培養細胞の増殖抑制能を解析した。その結果、いずれの薬剤でも生理的濃度の逆転写阻害剤ではがん細胞の増殖は抑制されなかった。高濃度の薬剤暴露では細胞増殖が抑制されたが、LINE-1高発現細胞と低発現細胞で間に細胞増殖抑制の差異は認めなかった。この結果からLINE-1 ORF2にコードされる逆転写酵素の阻害は癌治療のターゲットにはなりにくいと考えられた。
以上の結果から、LINE-1がコードする２つの蛋白のうちORF1蛋白を癌治療のターゲットとして制御する有用性が認められ、今後開発を継続する意義があると示唆された。
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