2016 Fiscal Year Annual Research Report
Interpretation for the mechanism of acquired resistance of EGFR blockade by using cell free DNA
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26462030
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
山田 岳史 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50307948)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小泉 岐博 日本医科大学, 医学部, 助教 (40328802)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / liquid biopsy / 循環DNA / circulating tumor DNA / circulating DNA / 抗EGFR抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
末梢血から循環DNAを抽出し、KRASおよびBRAF変異を高感度に検出する方法を開発した。この方法を用いることで転移を有する原発巣KRAS変異型症例の約90%で末梢血から抽出した循環DNAを用いてKRAS変異の検出が可能であった。また、KRAS変異が検出された症例では、末梢血内の変異型KRASコピー数は腫瘍の縮小とともに減少し、腫瘍の増大とともに増加することがわかった。
抗EGFR抗体を投与した転移を有する大腸癌症例から、化学療法開始前、化学療法中には2ヶ月毎に末梢血を採取し、循環DNAを採取してKRASおよびBRAFの変異を解析した。その結果、(1) 転移を有する原発巣KRAS野生型の約10%で循環DNAから変異型KRASが検出され、これらの症例では抗EGFR抗体による治療縮小効果が得られない、(2) 循環DNAのKRAS, BRAFが野生型であれば90%以上の確立でearly tumor shrinkage (ETS)が得られる、(3)抗EGFR抗体の2次耐性を獲得する前に、80%の症例の循環DNAからKRAS変異が、40%からBRAF変異が検出される、ことを明らかにした。これらの成果の一部はCancer Science誌に掲載された。
抗EGFR抗体に耐性化した症例のうち20%では循環DNAからKRAS、BRAF変異が検出されないことがわかり、現在これらの症例における耐性化機構の解明に取り組んでいる。
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