2014 Fiscal Year Research-status Report
肝細胞癌特有のc-Met活性化機構に着目した化学療法戦略の構築
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26462037
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
唐子 尭(唐偉) 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00313213)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
國土 典宏 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00205361)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / c-Met / 化学療法剤 / 転移 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞癌は、切除適応外症例の予後が依然として不良である上に、根治術後においては高頻度な再発が問題となっている。本研究ではc-Metの活性化や癌細胞の増殖及び浸潤を効果的に抑制する化合物をスクリーニングし、肝細胞癌の憎悪と再発の原因となる肝内転移抑制を達成する分子標的薬候補を開発することを目的とする。当該年度においては、「培養細胞を用いたin vitro実験による候補化合物のスクリーニング・最適化」の研究項目を中心に肝細胞癌におけるc-Metの発現やその活性の阻害効果に関する検討を実施してきた。In vitro解析系において肝細胞癌細胞の増殖を抑制するという基準で化合物を選定し、その中からc-Metのリン酸化を阻害する作用を有する化合物を複数種見出した。また、モデル化合物であるSU11274を用いた解析では、肝細胞癌細胞の増殖を抑制するとともに、当該化合物が癌細胞の接着性の強化を誘導することが示された。この結果は、当該化合物によるc-Metの阻害が、癌細胞の浸潤や転移、特に肝臓内での癌細胞の肝内転移の抑制につながることを示唆している。また、臨床検体を用いた組織学的解析では、一部の癌患者由来の組織においてc-Metの発現が増加していることが明らかとなった。この発現変動は、癌部組織のみならず非癌部組織においても検出された。さらに、その発現上昇がみとめられた患者群において肝細胞癌の術後の再発が有意に高頻度であった。以上の結果から、肝細胞癌におけるc-Metの高発現は癌の病態の悪化を導くと考えられ、化合物によるc-Metの発現及び活性の抑制は肝細胞癌の再発抑止につながると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画されていた「培養細胞を用いたin vitro実験による候補化合物のスクリーニング・最適化」の研究項目に関してスクリーニングを進めるとともに、肝細胞癌におけるc-Met阻害の意義を細胞生物学的手法により明らかにした。本研究は、当初の計画通り進捗しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、1）培養細胞を用いたin vitro実験による候補化合物のスクリーニング及び2）モデル動物を用いたin vivo実験による肝内転移抑制効果の病理学的評価に関する研究を継続的に行い、候補化合物の増産と有効性の向上を図る。さらに、c-Metの活性化を抑制することによる疾患制御のメカニズムを、生化学および病理学的手法を用いて詳細に解析する。
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| Causes of Carryover |
研究に関する消耗品購入費用として使用するには少額であるため、次年度の補助金と合わせて使用した方が有意義であると考えた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の物品費と合わせて計上し、本研究を遂行するのに必要とされる基礎医学研究に関する消耗品の購入費用とする。
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