2015 Fiscal Year Research-status Report
臨床病理学的および分子生物学的検討による肝内胆管癌化学発癌メカニズムの解明
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26462048
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
久保 正二 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (80221224)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹村 茂一 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (00322363)
中沼 安二 静岡県立静岡がんセンター(研究所), 病理診断科, 参与 (10115256)
西尾 和人 近畿大学, 医学部, 教授 (10208134)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 職業性胆管癌 / 1,2-ジクロロプロパン / ジクロロメタン / 肝内胆管癌 / 前癌病変 / DNA傷害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
職業性胆管癌症例の臨床病理学的検討の結果、比較的若年、γ-GTP高値、腫瘍による胆管狭窄を伴わない限局性肝内胆管拡張像、主腫瘍以外の広範囲の胆管に前癌病変であるbiliary intraepithelial neoplasia （BilIN）や intraductal papillary neoplasm of the bile duct （IPNB）がみられ、さらに慢性胆管傷害像やDNA傷害を示すγ―H2AH陽性胆管上皮がみられ、これらが職業性胆管癌の特徴と考えられた。職業性肝内胆管癌切除例と通常の肝内胆管癌切除例の比較、および全国の労災病院のデータベースを用いた若年性（50歳未満）胆管癌との比較においても、上記の所見が職業性胆管癌の特徴であることが示された。外科治療例を検討すると、胆管傷害が術後合併症の発症に影響している可能性が考えられた。また、多中心性再発を疑わせる再発がみられた。
職業性胆管癌の発癌におけるDNAメチル化異常および胆管硬化の病態に関して病理組織学的な検討を行った結果、職業性胆管癌では腫瘍部だけではなく非腫瘍部においてもDNAメチル化を媒介するDNA methyltransferasesの発現が亢進していることが明らかとなった。このことから職業性胆管癌の多段階発癌過程において DNAメチル化異常が蓄積し、エピジェネティックな発がんの素地が形成されている可能性が示唆された。職業性胆管癌の胆管周囲線維化の組織学的特徴として、胆管周囲にα-SMA陽性の紡錘形細胞を多く認めた所見はPSCに類似していた
職業性胆管癌2例の癌部、前癌病変および正常と考えられる胆管のDNAを抽出し、Comprehensive Cancer Panelによる遺伝子変異解析を行った。その際、通常の（非職業性）4例の癌部および正常部を対象とした。その結果、職業性胆管癌症例では、通常の胆管癌症例に比べて、前癌病変および癌部における塩基置換数が多くみられた。この結果から、職業性胆管癌症例は、化学物質などによるDNA損傷が発癌の原因であることが推測された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、職業性胆管癌の臨床病理学的特徴を明らかにし、さらにその発癌メカニズムについて検討する予定であった。職業性胆管癌症例の臨床像、臨床検査値、画像診断、臨床経過と治療成績について検討し、比較的若年、γ-GTP高値、腫瘍による胆管狭窄を伴わない限局性肝内胆管拡張像、主腫瘍以外の広範囲の胆管に前癌病変であるbiliary intraepithelial neoplasia （BilIN）や intraductal papillary neoplasm of the bile duct （IPNB）がみられ、さらに慢性胆管傷害像やDNA傷害を示すγ―H2AH陽性胆管上皮がみられることを明らかにした。さらに、通常の胆管癌切除例との比較および全国労災病院のデータベースを用いた若年性胆管癌例との比較し、これらの所見が職業性胆管癌に特有であることを明らかにした。さらに外科治療例の検討から、胆管傷害による高い術後合併症、高い発癌ポテンシャルに基づく多中心性再発がみられるものの、積極的な治療が奏功する可能性が示唆された。さらに職業性胆管癌の多段階発癌過程において DNAメチル化異常が蓄積し，エピジェネティックな発がんの素地が形成されている可能性が明らかとなり、胆管周囲にα-SMA陽性の紡錘形細胞を多くみられることが、胆管周囲線維化の組織学的特徴であることを示した。また、職業性胆管癌症例では、通常の胆管癌症例に比べて、前癌病変および癌部における塩基置換数が多くみられることを明らかにした。
以上より、職業性胆管癌の病態は広範囲のDNA傷害を伴う胆管傷害、BilINやIPNB病変を経て浸潤性胆管癌に至る進展過程を明らかにした。
したがって、当初の計画通り、研究は進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
全国における職業性胆管癌症例の臨床像、臨床検査値、画像診断、臨床経過と治療と成績について、さらに症例を追加し、検討する。通常の胆管癌症例のそれらとの比較を行い、職業性胆管癌の特徴をより明確にする。職業性胆管癌の発癌メカニズムを考慮した適切な治療法を確立する。
分子生物学的検討については、職業性胆管癌症例の癌部、前癌病変、正常部のDNAを抽出し、Comprehensive Cancer Panelによる遺伝子解析を行ってきたが、今後、変異箇所のアミノ酸変異や塩基置換に関わる分子の探索を行う予定である。
当初の計画どおり、研究を進める。
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| Causes of Carryover |
病理標本を用いた免疫組織学的検討を現在、進めており、次年度においても引き続き検討する必要がある。このため、今年度の使用予定額を次年度の使用額に加えるようにした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
印刷労働者胆管案症例の切除標本を用い、免疫組織学的および分子生物学的検討を行う。その際、DNA傷害、DNAメチル化異常（DNMT3A、DNMT#B、DNMT1）、肝線維化についての検討を行う。また、それらの結果を通常の胆管癌症例の結果と比較し、化学発癌の特徴を明らかにする。
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[Journal Article] Pathological spectrum of bile duct lesions from chronic bile duct injury to invasice cholangiocarcinoma corresponding to bile duct imaging findings of occupational cholangiocarcinoma.2016
Author(s)
Kinoshita M, Kubo S, Nakanuma Y, Sato Y, Takemura S, Tanaka S, Hamano G, Ito T, Terajima H, Yamada T, Nakamori S, Arimoto A, Fujikawa M, Sugawara Y, Yamamoto T, Abue M, Nakagawa K, Unno M, Mizuguchi T, Takenaka K, Shirabe K, Shibata T.
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Journal Title
J Hepatobiliary Pancreat Sci
Volume: 23
Pages: 92-101
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Screening and surveillance for occupational cholangiocarcinoma in workers exposed to organic solvents.2016
Author(s)
Kubo S, Takemura S, Tanaka S, Nishioka T, Kinoshita M, Hamano G, Ito T, Yamamoto T, Abue M, Aoki M, Nakagawa K, Hijioka S, Miyamoto A, Osaki Y, Endo G, Kumagai S
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Journal Title
Surgery Today
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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