EPHA4を標的とした膵癌バイオマーカーの探索と膵癌新規治療法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462052
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 平野 聡 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50322813)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土川 貴裕 北海道大学, 大学病院, 講師 (50507572) ; 中村 透 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70645796)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 膵癌新規分子標的治療薬 / 膵癌バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

・膵癌臨床検体におけるEphA4の発現状況と肝転移再発や予後との関連の検討を施行した。Tissue microarray（TMA）法を用い、膵癌99例の臨床組織検体におけるEphA4免疫染色と臨床情報を比較した。99例中46例（46.5%）にEphA4陽性症例を認め、陰性例と比較しOver all survivalで有意に予後不良であった（p=0.029）。またEphA4発現を含めた臨床病理学的因子の多変量解析でEphA4発現陽性は独立した後規定因子であった。特定の再発部位との関連は認められなかった。
・EphA4を高発現する膵癌細胞株MIA-PaCa2を用いEphA4阻害剤4-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) -2-hydroxybenzoic acid（以下、Compound 1と略記）が濃度・時間依存性に細胞増殖抑制効果を発揮するかを検証し、有効濃度を決定した。またヒト正常繊維芽細胞を用いた実験で至適濃度を決定した。結果、Compound 1は単剤で有効な膵癌増殖抑制効果を発揮した。膵癌に対する既存の分子標的治療薬は、単剤で効果がなく抗がん剤との併用療法として承認されている。当初単剤での効果が得られない場合、にGemcitabineとの併用療法を計画していたが、今回単剤での効果が非常に高かったため、併用療法の試験は施行していない。
・Compound1の副作用の観点から、心臓、肺、肝臓、腎臓といった生命維持に重要な臓器や、神経細胞に与える影響についても観察終了後の摘出臓器において検討を行い、明らかな障害を認めなかった。
・上記結果を査読のある英文雑誌に投稿し、掲載された。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

実験結果が順調に出たため。

Strategy for Future Research Activity

当初予定していた膵癌の新規バイオマーカーとしての可能性と膵癌の新規治療法としての可能性に関して、両者とも検討が終了。結果は論文に掲載した。今後は、臨床研究への応用を踏まえ、ゲムシタビン併用療法の検討を行う予定である。

Causes of Carryover

実験を施行し、残高￥660となった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

細胞培養液購入に使用する見込み。

Research Products

• [Journal Article] Inhibition of Eph receptor A4 by 2,5-dimethylpyrrolyl benzoic acid suppresses human pancreatic cancer growing orthotopically in nude mice. (2015)
  • Author(s): Takano H, Nakamura T, Tsuchikawa T, Kushibiki T, Hontani K, Inoko K, Takahashi M, Sato S, Abe H, Takeuchi S, Sato N, Hiraoka K, Nishihara H, Shichinohe T, Hirano S.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Pages: 41063-76.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5729.
  • Peer Reviewed / Open Access