iNKT細胞のリプログラミングと膵臓癌免疫療法への応用

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462078
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 植村 靖史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (40364781)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 張 エイ 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (00643719)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 再生免疫学 / 免疫療法 / がん

Outline of Annual Research Achievements

ヒトインバリアントNKT細胞に山中4因子を導入して人工多能性幹細胞を樹立した。これから造血分化を誘導した後、OP9-DLL1上でT細胞分化を誘導した。分化最終段階でIL-2とIL-15を加えることで、a-GalCerに高度の反応性を示すT細胞を得ることができた。この細胞は、CD1d拘束性にa-GalCerを認識して増殖応答を示すとともにIFN-gを産生した。樹状細胞（DC）との共培養では、a-GalCer依存性にDCの成熟とIL-12産生を促進した。このDCにがん抗原ペプチドを負荷して、CD8+T細胞を共培養すると、がん抗原特異的CD8T細胞の増殖を得ることができた。一方、この再生iNKT細胞は、NKG2D、DNAM-1を発現して、K562とU937に強力な細胞傷害活性を示した。詳細な解析により、DNAM-1依存性の傷害活性は、再生iNKT細胞におけるTIGIT欠損によるものであることが分かった。以上より、再生iNKT細胞は、細胞アジュバント効果を発揮するとともに、強力なNK活性を示すことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

再生iNKT細胞の分化に成功して機能解析が進んだ。

Strategy for Future Research Activity

詳細な機能の解析を進めるとともに、免疫不全マウスを用いたin vivo抗腫瘍効果を検討する。

Research Products

• [Journal Article] Cellular adjuvant properties and direct cytotoxicity of redifferentiated Vα24 invariant NKT-like cells from human induced pluripotent stem cells (2016)
  • Author(s): Kitayama S, Zhang R, Liu T-Y, Ueda N, Iriguchi S, Yasui Y, Kawai Y, Tatsumi M, Hirai N, Mizoro Y, Iwama T, Watanabe A, Nakanishi M, Kuzushima K, Uemura Y, Kaneko S.
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 6 Pages: 213-227
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.01.005.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Vaccination with liposome-coupled glypican-3-derived epitope peptide stimulates cytotoxic T lymphocytes and inhibits GPC3-expressing tumor growth in mice. (2016)
  • Author(s): Iwama T, Uchida T, Sawada Y, Tsuchiya N, Sugai S, Fujinami N, Shimomura M, Yoshikawa T, Zhang R, Uemura Y, Nakatsura T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 469 Pages: 138-143
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.084.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatocellular carcinoma cell sensitivity to Vg9Vd2 T lymphocyte-mediated killing is increased by zoledronate. (2016)
  • Author(s): Sugai S, Yoshikawa T, Iwama T, Tsuchiya N, Ueda N, Fujinami N, Shimomura M, Zhang R, Kaneko S, Uemura Y, Nakatsura T.
  • Journal Title: Int J Oncol. Volume: 48 (5) Pages: 1794-1804
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3403.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification and Characterization of Lineage(-)CD45(-)Sca-1(+) VSEL Phenotypic Cells Residing in Adult Mouse Bone Tissue. (2016)
  • Author(s): Nakatsuka R, Iwaki R, Matsuoka Y, Sumide K, Kawamura H, Fujioka T, Sasaki Y, Uemura Y, Asano H, Kwon AH, Sonoda Y.
  • Journal Title: Stem Cells Dev. Volume: 25 (1) Pages: 27-42
  • DOI: 10.1089/scd.2015.0168.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of mouse pluripotent stem cell-derived proliferating myeloid cells as an unlimited source of functional antigen-presenting cells. (2015)
  • Author(s): Zhang R, Liu TY, Senju S, Haruta M, Hirosawa N, Suzuki M, Tatsumi M, Ueda N, Maki H, Nakatsuka R, Matsuoka Y, Sasaki Y, Tsuzuki S, Nakanishi H, Araki R, Abe M, Akatsuka Y, Sakamoto Y, Sonoda Y, Nishimura Y, Kuzushima K, Uemura Y.
  • Journal Title: Cancer Immunol Res. Volume: 3 (6) Pages: 668-677
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0117.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Generation of BCR-ABL Reactive CD4+ T Helper Cells By Reprograming and Redifferentiation (2015)
  • Author(s): Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Zhang Rong, Shuichi Kitayama, Yutaka Yasui, Minako Tatsumi, Tian-Yi Liu, Kiyotaka Kuzushima, Hitoshi Kiyoi,Tomoki Naoe, Shin Kaneko
  • Organizer: 57th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: Orlando, FL
  • Year and Date: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Interaction of Va24 iNKT cells with dendritic cells increases the therapeutic efficacy of TCR-gene modified T cells (2015)
  • Author(s): Rong Zhang, Yasushi Uemura, Tianyi Liu, Sachiko Okamoto, Hiroaki Ikeda, Minako Tatsumi, Mitsuhiro Takenoyama, Yoshiki Akatsuka, Seiji Okada, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku, Kiyotaka Kuzushima
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Generation of BCR-ABL reactive CD4 T lymphocytes by reprograming and redifferentiation (2015)
  • Author(s): Norihiro Ueda, Yasushi Uemura, Rong Zhang, Shuichi Kitayama, Yutaka Yasui, Minako Tatsumi, Tian-Yi Liu, Shiori Sugai, Kiyotaka Kuzushima, Hitoshi Kiyoi, Shin Kaneko
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Regulation of IL-12 family cytokine/Osteopontin balance in DCs by ligand activation of iNKT cells. (2015)
  • Author(s): Tatsuaki Iwama, Motoharu Suzuki, Tianyi Liu, Rong Zhang, Toshiaki Yoshikawa, Manami Shimomura, Tetsuya Nakatsura, Kiyotaka Kuzushima and Yasushi Uemura.
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Vaccination of GPC3-derived peptide-coupled liposome inhibits GPC3 expressing tumor growth. (2015)
  • Author(s): TSUCHIYA Nobuhiro, IWAMA Tatsuaki, UCHIDA Tetsuya, SHIMOMURA Manami, YOSHIKAWA Toshiaki, FUJINAMI Norihiro, SAITO Yuki, UEMURA Yasushi, NAKATSURA Tetsuya.
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場・名古屋市
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Patent(Industrial Property Rights)] CD4陽性細胞の製造方法 (2015)
  • Inventor(s): 金子 新, 上田 格弘, 植村 靖史
  • Industrial Property Rights Holder: 金子 新, 上田 格弘, 植村 靖史
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-203482
  • Filing Date: 2015-11-13