2015 Fiscal Year Research-status Report
ヒストン関連血管内皮障害に着目した移植後肺機能不全の機序解明
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26462123
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
安樂 真樹 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70598557)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長山 和弘 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00647935)
似鳥 純一 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40424486)
村川 知弘 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (50359626)
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80273358)
中島 淳 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90188954)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | グラフト再灌流障害 / 肺移植 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ドナー肺の受ける障害を時相別で考えると、Ａ．ドナーより摘出する前、Ｂ．肺摘出・体外保存中、Ｃ．肺移植再灌流後、の大きく3つに分けられる。3時相のうちＢ，Ｃのドナー肺摘出後の虚血肺組織障害をいかに軽減できるかは移植術後の予後を考える上で重要であり、申請者らは虚血後再灌流障害ラットモデルを用いて取り組んでいる。
本研究では①ヒストン関連肺障害を生じた脳死ドナーモデルをラットで確立すること、②ヒストン関連肺障害を生じた肺を用いて肺移植を行う、術後のprimary graft dysfunctionモデルを確立すること、③さらにprimary graft dysfuctionを、ヒストンによる血管内皮障害と仮説し、障害軽減を図る方法についてトロンボモジュリンを用いて検討すること、を目的としている。
現在①に関しては至適投与量を決定して安定した障害肺モデルを確立した。②、③について現在研究中である。重篤な脳血管障害後の肺水腫(neurogenic lung edema)の原因に、炎症性サイトカインの血中放出が挙げられるが、ヒストンに暴露されるとヒストンの濃度依存性に炎症性サイトカイン、また肺障害のマーカーとしてもで有用とされるinterleukin-8 (IL-8)が上昇していることが確かめられた。また組織学的検索にて、肺障害スコアが投与ヒストンの濃度依存性に上昇することも確認できた。さらに現在ではヒストン障害肺を用いた肺移植のパイロット実験を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
・ラットのモデルにおいて、ヒストンを経静脈で投与することで、肺血管内皮障害を誘発できることを投与量依存性に観察できた。具体的には血清中IL-8量（肺障害と関連）、組織学的評価（肺障害スコアを用いた検定）、肺コンプライアンスの低下などでコントロール群との違いを検討することが可能であった。
・致死量に至るヒストン投与量を確認した。
・ヒストン障害を生じた肺ををグラフトとしてラット肺移植も開始している。
・ドナーラットが、致死量より少ないヒストンで肺障害を受けた場合でも、その肺をグラフトとして肺移植を行った場合急速な肺障害をきたすことでレシピエントラットが生存しえないことを確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ドナーラットへのヒストン投与量については、単に投与後に摘出して肺障害の程度を観察するだけの場合と、実際にヒストン障害を生じた肺を用いで移植を行う場合では、その量を調整する必要があることが分かったため、現在その至適投与量を検討しているところである。Primary graft dysfucntionを移植後に生じるラット肺移植モデルの確立を今後早期に行う。さらにこの肺移植モデルを使用して、ヒストン関連肺障害の機序（血管内皮障害を仮説）解明と、その軽減（トロンボモジュリンによる）を試みる予定である。
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| Causes of Carryover |
ヒストン障害モデルの確立と、その肺を移植した場合の肺移植モデルにおいて、ドナーラットへのして至適ヒストン投与量が同じではないことが判明し、その部分で想定実験期間が延びたことによる。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
さらに至適投与量を設定してヒストン障害肺による肺移植primary graft dysfunctionモデルを確立し、トロンボモジュリンによる血管内皮障害軽減について検討を深める予定。
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