2015 Fiscal Year Research-status Report
もやもや病における多能性幹細胞MUSE細胞を用いた血管新生療法の開発
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26462150
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
藤村 幹 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00361098)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨永 悌二 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00217548)
新妻 邦泰 東北大学, 医工学研究科, 助教 (10643330)
坂田 洋之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (80722305)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | もやもや病 / 血管新生 / 幹細胞移植 / 再生療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
もやもや病における多能性幹細胞MUSE細胞の血管新生促進の概念実証を行うことを目的に以下の検討を行った。もやもや病に対する間接血行再建術による血管新生誘導モデルを確立する目的で、マウス/ラットに対して段階的頚動脈閉塞を行ったところ片側総頚動脈閉塞と二期的対側内頚動脈閉塞による慢性脳虚血誘導が確認された。さらに間接血行再建術を施行し、側頭筋からの血管新生を確認した。もやもや病により近い病態下での実験系確立を行う目的で、もやもや病疾患感受性遺伝子RNF213遺伝子多型に相当する遺伝子変異を有するRNF213ノックインマウスを作成した（Kanoke et al. Brain Res 2015）。RNF213ノックインマウスと野生型マウスとの間で脳虚血後の血管新生の程度に有意な差は認めなかった。さらにRNF213遺伝子欠損マウスとノックインマウスにおける免疫動態も検証した。RNF213遺伝子欠損マウスにおいては制御型T細胞の誘導抑制が明らかとなり免疫寛容の破綻が示唆された（Kanoke et al. Brain Res 2016）。
以上より慢性脳虚血と間接血行再建術モデルを用いて血管新生を誘導可能であることが確認された。RNF213遺伝子欠損マウスにおいてもやもや病の病態に類似した免疫能異常が示唆されたことにより、病態評価を行う上での本遺伝子変異マウスを用いた検討は有効と考えられた。尚、MUSE細胞については培養したヒト間葉系幹細胞に対して、SSEA-3/CD105抗体を用いたMACSによる分離を行い効率良いMUSE細胞の分離方法を再確認した。以上よりMUSE細胞を用いたもやもや病を模擬した動物モデルにおける血管新生促進を検証する具体的な実験系を確立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
慢性脳虚血と間接血行再建術モデルを用いて再現性を持って脳組織に血管新生を誘導可能であることを確認した。もやもや病疾患感受性遺伝子RNF213遺伝子欠損マウスにおいてもやもや病の病態に類似した免疫能異常を見出したことより、本マウスを用いることにより、さらにもやもや病に近い環境下での移植実験が可能となったと考えられた。
一方、実際の慢性虚血脳に対する間接血行再建術におけるにMUSE細胞移植実験での成果を得るには至っておらずMUSE細胞移植における血管新生誘導の評価を進める必要があるものと考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで確立した慢性脳虚血に関節血行再建術を付加した実験系に対して、MUSE細胞分離で得られた細胞を用いて、血管新生誘導の有無について検討を行う。将来的なヒトへの応用の前提として、カニクイザルに対するMUSE細胞の移植を行い腫瘍形成の有無等を評価することによる安全性試験を予定している。
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[Journal Article] Temporal profile of magnetic resonance angiography and decreased ratio of regulatory T cells after immunological adjuvant administration to mice lacking RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease.2016
Author(s)
Kanoke A, Fujimura M, Niizuma K, Fujimura T, Kakizaki A, Ito A, Sakata H, Sato-Maeda M, Kure S, Tominaga T.
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Journal Title
Brain Res
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] もやもや病の治療戦略.2015
Author(s)
藤村幹、冨永悌二
Organizer
第35回日本脳神経外科コングレス総会.
Place of Presentation
横浜（パシフィコ横浜）
Year and Date
2015-05-08 – 2015-05-10
Invited
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