2014 Fiscal Year Research-status Report
クモ膜下出血後の遅発性脳虚血に対するADAMTS13の新規脳保護機能の解明
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26462170
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
藤岡 政行 奈良県立医科大学, 医学部, 非常勤講師 (20254518)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三島 健一 福岡大学, 薬学部, 教授 (00320309)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ADAMTS13 / クモ膜下出血 / 脳動脈瘤 / 遅発性脳虚血 / 血栓 / 炎症 / VWF / 動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳動脈瘤破裂によるクモ膜下出血(SAH)は死亡率が高く、また、高度の後遺障害もたらす予後不良の疾患である。これは、SAHによる一次的な脳傷害に加えSAH後の遅発性脳虚血という二次的病態の寄与するところが大きい。SAH後、フォン・ヴィレブランド因子（VWF）が血小板と白血球を脳の血管内皮に結合し微小血栓形成と白血球の組織浸潤を促進する。この血栓と炎症反応は、脳血管攣縮に加えて、SAH後の遅発性脳虚血を増悪する。我々は、脳梗塞モデルにおいて内因性のVWF切断酵素であるADAMTS13が、VWFを制御して脳微小循環を改善し脳組織炎症反応を抑制して、脳虚血傷害を軽減することを見出した(Blood 2010,Neurol Sci 2012）。この時、ADAMTS13は脳出血を起こさない。よって、ADAMTS13がSAHの新しい安全な治療薬となることが期待される。そこで、動物を用いたSAHモデルの作成方法を確立し、このモデルに遅発性脳虚血の病態を再現し、実験的SAH後の遅発性脳虚血に対するADAMTS13の脳保護効果を確認することを目的として、本実験を開始した。まず、C57BL/6 マウスの頚部からナイロン糸を挿入し頭蓋内ウィリス動脈輪を穿破して、頭蓋内圧測定、MRI、脳病理組織を確認し、マウスSAH モデルの作成方法を確立した。このモデルの神経学的評価と脳病理（海馬、大脳皮質での神経細胞死、微小血栓形成、および神経炎症反応）および脳血管攣縮の組織学的評価から、このSAHモデルの遅発性脳虚血の病態はSAH後48時間で、そのピークを示すことを見出した。このSAHモデルにADAMTS13 を静脈内投与すると、遅発性脳虚血の病態が改善した。これらの結果は、ADAMTS13がSAH患者の治療薬として開発される道を開く意義を有するものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画を勘案すれば、ほぼ予定通りに実験が進んでいると考えうる。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスSAHモデルの経時的評価方法として、MRIは同一モデルを繰り返し解析できるため、非常に有用である。マウスSAHモデルのMRI所見の特徴を解析し、SAH評価における有用性を検討する。これにより、今後のADAMTS13遺伝子欠損マウスを用いた実験に、MRIをより効果的な評価系として応用したいと考える。今後、ADAMTS13遺伝子欠損マウスにSAHを作成し、遅発性脳虚血における内因性ADAMTS13の病態生理学的意義を検討して行く。
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| Causes of Carryover |
次年度は、マウスSAHモデルのMRI所見の特徴を解析し、実験的SAH研究における評価系としてのMRIの有用性を検討する。これにより、ADAMTS13遺伝子欠損マウスのSAH病態解析において、MRIを有効な評価方法として応用したい。ADAMTS13遺伝子欠損マウスにSAHを作成し、遅発性脳虚血における内因性ADAMTS13の病態生理学的意義を検討して行く予定である。これらのため、遺伝子欠損マウスの購入、繁殖、SAHモデル作成に必要な経費、脳組織、脳サンプルの検証に必要な経費、論文作成に関連する経費、学会参加に関連する経費が必要である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
遺伝子欠損マウスの購入、繁殖、SAHモデル作成に必要な経費、脳組織、脳サンプルの検証に必要な経費、論文作成に関連する経費、学会参加に関連する経費として使用を計画している。
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