2015 Fiscal Year Research-status Report
クモ膜下出血後の遅発性脳虚血に対するADAMTS13の新規脳保護機能の解明
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26462170
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
藤岡 政行 奈良県立医科大学, 医学部, 非常勤講師 (20254518)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三島 健一 福岡大学, 薬学部, 教授 (00320309)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ADAMTS13 / クモ膜下出血 / 脳動脈瘤 / 脳虚血 / 血栓 / 炎症 / VWF / MRI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳動脈瘤破裂によるクモ膜下出血（SAH）は、死亡率が高く、また、生存者も脳障害による高度の神経後遺症状で長期の闘病生活を強いられる予後不良の疾患である。この原因として、SAHによる一次的な脳損傷、および、SAHの数日後に発症する脳虚血・脳梗塞が、さらに脳障害を悪化させる二次的病態の寄与するところが大きい。SAH後、脳血管内では、活性の高いフォン・ヴィレブランド因子（VWF）が過剰に出現し、血小板による血管内血栓形成と白血球の血管外への遊出による組織炎症を促進する。この微小血栓と脳組織炎症が、SAH後の遅発性脳虚血の増悪因子となる。ADAMTS13は、このVWF活性を抑制することで、微小血栓症および脳炎症に対して抑制的に働き、SAH後の脳虚血を抑えることが期待される。我々は、以前に脳虚血モデルでADAMTS13が、脳梗塞を縮小させる可能性を示した（Blood 2010, Neurol Sci2012, Brain Res 2015）。今回の研究では、マウスに作成したSAHの程度を客観的に評価する方法の一つとしてMRIが有用である可能性を示した(Vasospasm2015 学会発表)。このマウスSAHモデル(Br J Neurosurg 2014, Acta Neurochir Suppl 2015)にADAMTS13を投与すると、遅発性の脳虚血病態の改善；微小血栓の減少、生存神経細胞の増加、神経炎症反応の改善、神経症状の改善、が確認された(J Thromb Haemost 2014, 日本脳神経外科学会学術総会 2015年)。これらの結果は、ADAMTS13がSAH患者の治療薬として開発される道を開く意義を持つと考えられる。今後、ADAMTS13遺伝子欠損動物にSAHを作成し、遅発性脳虚血における内因性ADAMTS13の病態生理学的意義を検討して行く。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物実験はおおむね順調にすすんでおり、当初の計画を勘案すれば、ほぼ予定通りに実験が進んでいると考えうる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画に従い、研究を進めて行く予定である。次年度は、マウスSAHモデルにおけるMRI評価の有用性を論文としてまとめ、発表する。ADAMTS13遺伝子欠損マウスを用いてSAHを作成し、組織解析、蛋白解析を行い、くも膜下出血後の遅発性脳虚血における内因性ADAMTS13の病態生理学的意義を検討し、論文としてまとめて行く予定である。
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| Causes of Carryover |
次年度は、ADAMTS13遺伝子欠損マウスにSAHを作成し、組織解析、蛋白解析、MRI評価、行動解析を行い、SAH後の遅発性脳虚血における内因性ADAMTS13の病態生理学的意義を検討する。脳組織、脳標本、血液サンプルの検証に必要な経費、論文作成に必要となる経費、学会参加に関わる経費が必要となる。また、臨床的SAHにおけるADAMTS13の動態解析に関わる経費が必要となる。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マウスの購入、繁殖、飼育に関わる経費、動物の病態モデル作成に関わる経費、脳組織・脳標本、血液サンプルの検証に必要な経費、論文作成に関わる経費、学会参加に関連する経費として使用を計画している。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Recombinant human soluble thrombomodulin ameliorates cerebral ischemic injury through a high-mobility group box 1 inhibitory mechanism without hemorrhagic complications in mice.2016
Author(s)
Nakamura Y, Nakano T, Irie K, Sano K, Tanaka J, Yamashita Y, Satho T, Matsuo K, Fujioka M, Ishikura H, Mishima K.
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Journal Title
J Neurol Sci.
Volume: 362
Pages: 278-282
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Evaluation of a filament perforation model for mouse subarachnoid hemorrhage using 7.0 Tesla MRI2016
Author(s)
Muroi C, Kashiwagi Y, Rokugawa T, Tonomura M, Obata A, Nevzati E, Tsuboi A, Okuchi K, Mishima K, Abe K, Fujioka M
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Journal Title
J Clin Neurosci.
Volume: 28
Pages: 141-147
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Delayed treatment with ADAMTS13 ameliorates cerebral ischemic injury without hemorrhagic complication2015
Author(s)
Nakano T, Irie K, Hayakawa K, Sano K, Nakamura Y, Tanaka M, Yamashita Y, Satho T, Fujioka M, Muroi C, Matsuo K, Ishikura H, Futagami K, Mishima K.
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Journal Title
Brain Res.
Volume: 1624
Pages: 330-335
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Filament Perforation Model for Mouse Subarachnoid Hemorrhage: Evaluation by 7.0T MRI2015
Author(s)
Carl Muroi, Yuto Kashiwagi, Takemi Rokugawa, Misato Tonomura, Atsushi Obata, Edin Nevzati, Akio Tsuboi, Kenichi Mishima, Kohji Abe, Masayuki Fujioka.
Organizer
Vasospasm 2015. 13th International Conference on Neuromuscular Events after Subarachnoid Hemorrhage
Place of Presentation
Karuizawa Prince Hotel West, Karuizawa
Year and Date
2015-09-17 – 2015-09-19
Int'l Joint Research / Invited
