2014 Fiscal Year Research-status Report
mTORシグナルを介したグルタミン代謝機構の解析とグリオーマ新規治療法の開発
| Project/Area Number |
26462181
|
|---|
| Research Institution | Kobe University |
|---|
Principal Investigator |
田中 一寛 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70467661)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
入野 康宏 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10415565)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | mTOR / グルタミン代謝 / グリオーマ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
1) mTOR シグナル制御下でのメタボローム解析
mTOR阻害薬（ラパマイシンまたはPP242）を投与後の培地測定でグルコース消費の促進と乳酸生成の亢進を認めた。また、メタボローム解析では細胞内のグルタミン酸、α-ケトグルタル酸、クエン酸（イソクエン酸）、コハク酸、の有意な上昇を認めた。
2) mTOR よる代謝分子の制御機構
関連代謝酵素の解析では、グルコース代謝関連分子であるグルコーストランスポーター(Glut1)、乳酸脱水素酵素(LDHA)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ 1(PDK1)のmRNA発現低下とともに、グルタミンからグルタミン酸産生を調節する代謝遺伝子グルタミナーゼ (GLS)の発現亢進を認めた。
3) mTOR シグナルのグルタミン代謝制御機構の解明
ラパマイシン（mTORC1ターゲット）に比べPP242（mTORC1およびmTORC2ターゲット）の方がグルタミン代謝に対する影響が大きかった。これはｍTORC1だけでなくｍTORC2がグルタミン代謝に寄与している可能性を示唆した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
mTOR シグナル下ではグルコース代謝の抑制とともに、グルタミン代謝に関連する代謝分子の発現亢進あるいは機能亢進が認められる。これはがん細胞の代謝リモデリングの一部を示しており、TCA回路内の代謝物の維持やATPエネルギー産生の維持に関与することが考えられた。ここまでは我々の仮説に沿っており、今後はグルタミン代謝に焦点を絞って解析することが可能であるため。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後はmTOR シグナル抑制によって変化の見られるマイクロRNAを抽出し、グルタミン代謝酵素に関連のあるものを吟味する。また同時に、mTOR 阻害剤とグルタミン代謝阻害剤（Compound 968)の併用効果を培養細胞やグリオーマ患者から樹立した初期継代培養を使用して、細胞増殖能の変化やアポトーシスの誘導などについて解析する予定である。
|
| Causes of Carryover |
実験器具（プラスチック製品など）が若干、安価に購入できたため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
来年度のメタボローム解析費用に計上する。
|
Research Products
(9 results)
-
[Journal Article] Different spatial distribution between germinal center B and non-germinal center B primary central nervous system lymphoma revealed by magnetic resonance group analysis.2014
Author(s)
Kinoshita M, Sasayama T, Narita Y, Yamashita F, Kawaguchi A, Chiba Y, Kagawa N, Tanaka K, Kohmura E, Arita H, Okita Y, Ohno M, Miyakita Y, Shibui S, Hashimoto N, Yoshimine T.
-
Journal Title
Neuro Oncol.
Volume: 16(5)
Pages: 728-34
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
[Presentation] Glutaminase-mediated metabolic pathway involves glioblastoma resistance to mTOR-targeted therapies2014
Author(s)
Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Masui k, Gini B, Yang H, Mischel PS, and Kohmura E
Organizer
19th Annual Scientific Meeting and Education Day of the society for Neuro-Oncology
Place of Presentation
Miami, Florida (USA)
Year and Date
2014-11-13 – 2014-11-16
Invited
-
[Presentation] Glutaminase-mediated metabolic pathway involves glioblastoma resistance to mTOR-targeted therapies2014
Author(s)
Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Masui k, Gini B, Yang H, Mischel PS, and Kohmura E
Organizer
19th World Congress on Advances in Oncology& 17th International Symposium on Molecular Medicine
Place of Presentation
Athens, Greece
Year and Date
2014-10-09 – 2014-10-11
-
[Presentation] Glutaminase-mediated metabolic pathway involves glioblastoma resistance to mTOR-targeted therapies2014
Author(s)
Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Masui k, Gini B, Yang H, Mischel PS, and Kohmura E
Organizer
The 11th Meeting of Asian Society for Neuro-Oncology
Place of Presentation
Istanbul, Turkey
Year and Date
2014-09-11 – 2014-09-14
-
-
