2016 Fiscal Year Research-status Report
骨肉腫の肺転移抑制におけるmTOR阻害剤とバルプロン酸併用による有効性向上の研究
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26462279
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
麸谷 博之 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (30248140)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山根木 康嗣 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00434944)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 骨肉腫 / 転移 / 免疫療法 / ヒストン脱アセチル化阻害剤 / 悪性骨腫瘍 / ラパマイシン標的蛋白質阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト骨肉腫細胞による血管新生を抑制することは、直接的な抗腫瘍効果に加えて、血行性遠隔転移も抑制できると考える。我々はヒストン脱アセチル化阻害剤(バルプロン酸)が、vascular endothelial growth inhibitor(VEGI)/DR3を介した腫瘍新生血管を抑制することを証明した。本研究の目的は、同様の作用を有するラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤と、バルプロン酸の併用によって、血管新生抑制因子の一つである血管内皮細胞成長抑制因子(VEGI)と、そのレセプターであるdeath receptor3(DR3)を介して、腫瘍新生血管抑制効果の増強ができることを証明することである。以下に、本年度の研究成果を示す。
1. mTOR阻害剤とバルプロン酸の併用は、ヒト骨肉腫細胞株のVEGIおよびDR3発現を増加させ、VEGI強発現ヒト骨肉腫細胞株では有意に細胞死を誘導した。
2. mTOR阻害剤とバルプロン酸の併用は、相加・相乗的に細胞死を誘導した。
3. ヒト骨肉腫細胞が、VEGI/DR3を介して産生した血管内皮細胞の細胞死を誘導した。
4. 血管内皮細胞増殖因子(VEGF)-Aと複合体を形成することによって、腫瘍新生血管を抑制する可能性を発見した。
以上より、mTOR阻害剤とバルプロン酸は、単独でVEGI/DR3を介した直接的な腫瘍新生血管を抑制効果に加えて、血管内皮細胞の細胞死を誘導する間接的作用を持ち、これら2剤の併用によって、相加・相乗的にヒト骨肉腫細胞による血管新生を抑制できると考えた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ラパマイシン標的蛋白質(mTOR)阻害剤と、ヒストン脱アセチル化阻害剤(バルプロン酸)が単独で、VEGI/DR3を介した直接的な腫瘍新生血管形成の抑制と、血管内皮細胞の細胞死を誘導する間接的作用を有することが証明でした。mTOR阻害剤とバルプロン酸の併用によって、相加・相乗的効果が期待できることを証明した。しかし、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)との関係を証明することに、時間を要した。
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| Strategy for Future Research Activity |
血管新生関連遺伝子によるマイクロアレー解析の結果、mTOR阻害剤とVPAの併用に伴う、幾つかの新規の内因性血管抑制因子の関与が期待できる。よって、この因子の同定と、その機序を解明することで、ヒト骨肉腫細胞による血管新生を抑制に、新たな治療戦略を構築したいと考えている。
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| Causes of Carryover |
ラパマイシン標的蛋白質阻害剤と、ヒストン脱アセチル化阻害剤との併用が、相加・相乗的に、ヒト骨肉腫細胞による血管新生を抑制できることを突き止めている。その後、ヒト骨肉腫を用いて、mRNA、タンパク発現レベルでの血管新生因子および血管抑制因子の網羅的な解析を行った結果、数種の血管新生を抑制する因子の見地を得ている。現在、これらの因子のin vitroとin vivoでの効果の解析、およびそのメカニズムについて検討を重ねている。これらの因子を同定するために、実験内容を変更が必要となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
新規の内因性血管抑制因子を発見し、詳細なデータの取集を行っている。これによって、時間的延長と、人的増員を必要とするため、主に、研究支援者の雇用に充てる予定である。
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