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2014 Fiscal Year Research-status Report

骨酸化ストレスによる骨格筋恒常性維持機構の解析

Research Project

Project/Area Number 26462283
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

清水 孝彦  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員准教授 (40301791)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords骨 / 酸化ストレス / 老化 / SOD
Outline of Annual Research Achievements

Superoxide dismutase 2 (Sod2)酵素はミトコンドリア酸化還元バランス維持に重要な役割を果たす。近年、骨細胞が骨代謝の調節細胞として注目されているが、骨細胞におけるSod2の生理的役割は明らかにされていない。本研究は、骨代謝制御における骨細胞でのSod2の役割を明らかにすることを目的とした。
骨細胞特異的Dmp1-CreマウスをSod2 floxマウスと交配し、骨細胞特異的Sod2欠損マウス(Sod2 cKO)を作製した。Sod2 cKO骨由来の骨細胞は有意なミトコンドリア活性酸素量の増加を認めた。またSod2 cKOマウス大腿骨の骨量を測定したところ、加齢依存的に顕著な骨量減少を認めた。組織学的解析では、Sod2 cKO皮質骨で骨細胞が消失したempty lacunaeの割合が有意に増加し、かつ骨細管構造の不整と骨細管数の減少が認められた。またSod2 cKO骨は、骨形成低下と骨吸収亢進という骨リモデリング異常を認めた。骨髄細胞を除去した骨組織での骨関連遺伝子発現を調べたところ、Sod2 cKO骨で骨形成負因子Sclerostinと骨吸収正因子Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (Rankl) 発現がいずれも顕著に増加し、骨量減少を裏付けた。初代骨芽細胞を用いた細胞実験では、長期培養による骨細胞分化時に石灰化結節形成の有意な抑制が認められ、骨形成細胞での機能低下を示した。
以上の結果から、Sod2 cKOマウスは、骨細胞でのミトコンドリア酸化還元バランスの破綻による骨細管ネットワーク不全により、骨形成・骨吸収の不均衡に伴う骨量減少を引き起こした。SOD2は骨細胞の骨細管ネットワークを介した骨代謝制御に重要な役割を担う事が判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨細胞特異的Sod2欠損マウス(Sod2 cKO)の作成に成功し、加齢依存的な骨量減少の表現型を明らかにした。この結果より、SOD2は骨細胞の骨細管ネットワークを介した骨代謝制御に重要な役割を担う事が判明した。骨細胞でのミトコンドリア酸化還元バランスの恒常性維持は、骨細管ネットワークを保ち、適切な骨形成と骨吸収による骨理も電リングに必要不可欠であることが明らかとなった。

Strategy for Future Research Activity

骨組織変化が骨格筋の恒常性維持に及ぼす影響を調べるために、骨細胞特異的SOD2欠損マウスの骨格筋を組織学的、生化学的に調べる。また、骨細胞特異的SOD2欠損マウスからサテライト細胞を単離し、細胞数、増殖能、分化能を調べ、骨格筋機能に及ぼす影響を明らかにする。

  • Research Products

    (7 results)

All 2015 2014

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Mitochondrial superoxide in osteocyte perturbs canalicular networks in the setting of age-related osteoporosis.2015

    • Author(s)
      Kobayashi, K., Nojiri, H., Saita, Y., Morikawa, D., Ozawa, Y., Watanabe, K., Koike, M., Asou, Y., Shirasawa, T., Yokote, K., Kaneko, K., Shimizu, T.
    • Journal Title

      Sci. Rep.

      Volume: 5 Pages: 9148

    • DOI

      10.1038/srep09148

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Mitochondrial respiration deficits driven by reactive oxygen species in experimental temporal lobe epilepsy.2015

    • Author(s)
      Rowley, S., Liang, LP., Fulton, R., Shimizu, T., Day, B., Patel, M.
    • Journal Title

      Neurobiol. Dis.

      Volume: 75 Pages: 151-158

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2014.12.025

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Resveratrol derivative-rich melinjo seed extract attenuates skin atrophy in Sod1-deficient mice.2015

    • Author(s)
      Watanabe, K., Shibuya, S., Ozawa, Y., Izuo, N., Shimizu, T.
    • Journal Title

      Oxid. Med. Cell. Longev.

      Volume: 2015 Pages: 391075

    • DOI

      10.1155/2015/391075

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Brain-specific superoxide dismutase 2 deficiency causes perinatal death with spongiform encephalopathy in mice.2015

    • Author(s)
      Izuo, N., Nojiri, H., Uchiyama, S., Noda, Y., Kawakami, S., Kojima, S., Sasaki, T., Shirasawa, T., Shimizu, T.
    • Journal Title

      Oxid. Med. Cell. Longev

      Volume: 2015 Pages: 238914

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Superoxide dismutase 1 loss disturbs intracellular redox signaling, resulting in global age-related pathological changes.2014

    • Author(s)
      Watanabe, K., Shibuya, S., Ozawa, Y., Nojiri, H., Izuo, N., Yokote, K., and Shimizu, T.
    • Journal Title

      BioMed. Res. Int.

      Volume: 2014 Pages: 140165

    • DOI

      10.1155/2014/140165

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Mitochondrial superoxide in chondrocytes regulates age-related osteoarthritis.2014

    • Author(s)
      Takahiko Shimizu
    • Organizer
      The 4th International Symposium of Asian Association of Aging Research (AAAR) 2014
    • Place of Presentation
      Beijing (China)
    • Year and Date
      2014-11-07 – 2014-11-09
    • Invited
  • [Presentation] Superoxide dismutase 2 deficiency in osteocytes causes age-related bone loss associated with impairment of bone remodeling.2014

    • Author(s)
      Takahiko Shimizu, Keiji Kobayashi, Hidetoshi Nojiri.
    • Organizer
      The Japan-Korea Joint Symposium 2014
    • Place of Presentation
      Jeju (Korea)
    • Year and Date
      2014-06-20 – 2014-06-21
    • Invited

URL: 

Published: 2016-05-27  

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