Oxidative stress in bone regulates skeletal homeostasis in mice

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462283
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 清水 孝彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (40301791)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 骨 / 酸化ストレス / 老化 / SOD

Outline of Annual Research Achievements

Superoxide dismutase 2 （Sod2）酵素はミトコンドリア酸化還元バランス維持に重要な役割を果たす。近年、骨細胞が骨代謝の調節細胞として注目されているが、骨細胞におけるSod2の生理的役割は明らかにされていない。本研究は、骨代謝制御における骨細胞でのSod2の役割を明らかにするとともに、骨格筋の恒常性維持への間接的な寄与を明らかにすることを目的とした。
骨細胞特異的Dmp1-CreマウスをSod2 floxマウスと交配し、骨細胞特異的Sod2欠損マウス（Sod2 cKO）の作成に成功し、加齢依存的な骨量減少の表現型を明らかにした。この結果より、SOD2は骨細胞の骨細管ネットワークを介した骨代謝制御に重要な役割を担う事が判明した。骨細胞でのミトコンドリ酸化還元バランスの恒常性維持は、骨細管ネットワークを保ち、適切な骨形成と骨吸収による骨理も電リングに必要不可欠であることが明らかとなった。
また、本マウスの骨格筋量を調べたところ、中年齢以降に有意な2型骨格筋量の減少が認められた。また、トレッドミルによる強制運動を行ったところ、有意な強制走行時間の短縮が明らかとなった。また、本マウスの骨格筋幹細胞であるサテライト細胞の細胞数、増殖能、筋管細胞への分化能を調べたところ、対照マウスと欠損マウスで有意な差が認められなかった。さらに骨格筋関連遺伝子の発現を調べたところ、筋形成および筋分解のいずれの遺伝子発現も有意に低下しており、骨格筋タンパク質の構成的な合成低下を明らかにした。以上の結果から、骨細胞の機能不全が間接的に、かつサテライト細胞非依存的に骨格筋タンパク質の恒常性破綻させ、骨格筋萎縮を引き起こしたことを示唆した。

Research Products

• [Journal Article] MDR1-deficiency impairs mitochondrial homeostasis and promotes intestinal inflammation. (2017)
  • Author(s): Gwo-Tzer Ho*, Rhona E Aird, Bo Liu, Nicholas A Kennedy, David A Dorward, Colin L Noble, Takahiko Shimizu, Nicholas M Morton, Adriano G Rossi, R. Balfour Sartor, John P Iredale, Jack Satsangi.
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1038/mi.2017.31.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Manganese superoxide dismutase influences the extent of noise-induced hearing loss in mice. (2017)
  • Author(s): Tuerdi, A. Kinoshita, M., Kamogashira, T., Fujimoto, C. Iwasaki, S., Shimizu, T., Yamasoba, T.
  • Journal Title: Neurosci. Lett. Volume: 642 Pages: 123-128
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.02.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of Korean ginseng berry on skin anti-pigmentation and anti-aging via FoxO3a activation. (2017)
  • Author(s): Juewon Kim, Si Young Cho, Su Hwan Kim, Donghyun Cho, Sunmi Kim, Chan-Woong Park, Shimizu, T., Jae Youl Cho, Dae Bang Seo*, Song Seok Shin
  • Journal Title: J. Ginseng Res. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jgr.2016.05.005.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EGCG, a green tea catechin, attenuates the progression of heart failure induced by the heart/muscle-specific deletion of MnSOD in mice. (2017)
  • Author(s): Oyama, J., Shirakihara, A., Nishikido, T., Maeda, T., Komoda, H., Shimizu, T., Makino, N., Node, K.
  • Journal Title: J Cardiol. Volume: 69 Pages: 417-427
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.05.019.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis. (2016)
  • Author(s): Murakami, K., Tokuda, M., Suzuki, T., Irie, Y., Hanaki, M., Izuo, N., Monobe, Y., Akagi, K., Ishii, R., Tatebe, H., Tokuda, T., Maeda, M., Kume, T., Shimizu, T., Irie, K.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 6 Pages: 29038
  • DOI: doi: 10.1038/srep29038.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Mitochondrial SOD in osteocytes plays a pivotal role in maintaining bone metabolism in mice. (2017)
  • Author(s): Takahiko Shimizu, Keiji Kobayashi, Hidetoshi Nojiri.
  • Organizer: Asian Society of Aging Research Symposium 2017
  • Place of Presentation: 札幌グランドホテル（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2017-03-02 – 2017-03-04
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Mechanical overloading causes mitochondrial superoxide and SOD2 imbalance in chondrocytes resulting in cartilage degeneration. (2016)
  • Author(s): Takahiko Shimizu, Masato Koike, Hidetoshi Nojiri.
  • Organizer: Cell symposia Aging & Metabolism
  • Place of Presentation: Melia Stiges（スペイン）
  • Year and Date: 2016-07-10 – 2016-07-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of the “Toxic Conformer” of Amyloid β and its Pathogenic Contribution of Alzheimer’s Disease. (2016)
  • Author(s): Naotaka Izuo, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Masahiro Maeda, Kazuhiro Irie, Takahiko Shimizu
  • Organizer: The Japan-Korea Joint Aging Symposium
  • Place of Presentation: Daegu（韓国）
  • Year and Date: 2016-06-15 – 2016-06-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Pathological significance of telomere in a model mouse for Werner syndrome. (2016)
  • Author(s): Shuichi Shibuya, Koutaro Yokote, Takahiko Shimizu.
  • Organizer: RecQ helicase symposium 2016
  • Place of Presentation: Seattle（米国）
  • Year and Date: 2016-05-28 – 2016-05-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Apple polyphenols protect cartilage degeneration through modulating mitochondrial function in mice. (2016)
  • Author(s): Isao Masuda, Masato Koike, Yusuke Ozawa, Kenji Watanabe, Shohei Nakashima, Hiroshi Sugiyama, Tomomasa Kanda Hidetoshi Nojiri, Takahiko Shimizu.
  • Organizer: 2016 World Congress of Osteoarthritis Research Society International
  • Place of Presentation: Amsterdam（オランダ）
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-03
  • Int'l Joint Research