2014 Fiscal Year Research-status Report
亜鉛シグナルは運動器の構造と機能をどのように制御するのか？
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26462324
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
深田 俊幸 昭和大学, 歯学部, 助教 (70373363)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 亜鉛シグナル / 亜鉛トランスポーター / ZIP13 / ZIP14 / エーラス・ダンロス症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、亜鉛トランスポーターZIP13が骨・軟骨・筋肉などの運動器の形成に重要であり、その機能喪失が新規エーラス・ダンロス症候群をもたらすこと(Fukada et al, PLoS ONE, 2008)、さらに亜鉛トランスポーターZIP14が軟骨形成と全身成長に関わることを見出した(Hojyo and Fukada et al, PLoS ONE, 2011)。本申請研究は、亜鉛トランスポーターを介する亜鉛シグナルがどのように運動器の形成と機能に関わるのか、個体と分子レベルで解明するものである。
申請者はこれまでに、ヒトZIP13蛋白質はホモ２量体を形成すること、糖鎖修飾を受けないこと、ゴルジ体に局在する細胞内の亜鉛トランスポーターであることなどを初めとする、ヒトZIP13蛋白質の生化学的および細胞生物学的特徴を報告した(Bin et al, The Journal of Biological Chemistry, 2011)。これらの結果を踏まえて、新規エーラス・ダンロス症候群の病原性変異型ZIP13(G64D型とΔFLA型)蛋白質の特徴を生化学的に解析した。その結果、病原性変異ZIP13蛋白質は、G64D型とΔFLA型ともにプロテアソーム系で速やかに分解されることを生化学的に明示した。さらに、プロテアソーム系阻害剤でG64D型とΔFLA型ともに蛋白質量と細胞内の亜鉛恒常性を回復させることに成功した(Bin et al, EMBO Molecular Medicine, 2014)。
本成果は、申請者らが見出した新規エーラス・ダンロス症候群の発症の分子基盤と、その治療法の開発方法を提示するものである。さらに、これらの結果は亜鉛シグナルの異常に起因する運動器関連の病気にとどまらず、他の要因に基づく運動器疾患の解明にも新たな示唆を与えるものと思われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規エーラス・ダンロス症候群の病原性変異型ZIP13(G64D型とΔFLA型)蛋白質の特徴解析結果を論文発表し(Bin, EMBO MM. 2014)、本結果を含む最新情報を考察した内容を招待執筆総説として発表した(Bin, Rare Diseases. 2014)。また、Zip13遺伝子欠損マウスを歯形成不全症の新しいモデル動物として提唱した(Munemasa, J. Hard Tissue Biol. 2014)。さらに、ZIP14がカドミウム毒性に個体レベルで関係していることを見出し、亜鉛トランスポーターの毒性学的機能を有することを明らかした(Jorge-Nebert, Toxicol. Sci. 2014)。これらの結果については、申請者らが編集した世界初の亜鉛シグナルに関する本にも詳述した(Fukada, T, Zinc signal in growth control and bone diseases In “Zinc Signals in Cellular Functions and Disorders” Springer 2014)。
一方で、ZIP13蛋白質に結合する分子をYeast two hybrid法でスクリーニングし、複数のZIP13結合分子をクローニングしている（未発表）。現在、これら分子の役割解明を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
単離したクローニングしたZIP13結合蛋白質の生理的意義を解析する。同時に、他の亜鉛トランスポーターについても結合蛋白質をスクリーニングし、それぞれの亜鉛トランスポーターへの結合が特異的な結合なのか、あるいは重複性があるのか検討する。現在、ZIP13の結晶構造解析およびZIP13の骨や皮膚以外の結合組織における役割も解析中であり、進捗状況と今まで得た結果を考慮して詳細な方針を決定する
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| Causes of Carryover |
論文発表に伴う掲載費用としての支出費が生じた一方で、実験内容の変更やいくつかの学会の参加を見送ったため次年度使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額と合算させた次年度の研究費の使途として、研究に必要な分子生物学試薬と器具、生化学実験試薬と器具、免疫化学実験試薬、細胞培養試薬と器具を申請する。また、研究成果を学会で報告する経費として旅費を、誌上発表するための経費として外国語論文校閲費を予算に計上する。
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[Journal Article] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B cell receptor signal strength.2014
Author(s)
Hojyo, S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, BH. Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 111
Pages: 11786-11791
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Molecular pathogenic basis of Spondylocheirodysplastic Ehlers-Danlos syndrome caused by mutant ZIP13 proteins.2014
Author(s)
Bin BH., S. Hojyo, T. Hosaka, J. Bhin, H. Kano, T. Miyai, M. Ikeda, T. Kimura-Someya Mikako Shirouzu, EG Cho, K. Fukue, T. Kambe, W. Ohashi, KH Kim, J. Seo, DH. Choi, YJ Nam, D. Hwang, A. Fukunaka, Y. Fujitani, S. Yokoyama, A. Superti-Furga, S. Ikegawa, TR Lee, and T. Fukada.
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine
Volume: 6
Pages: 1028-1042
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 facilitates antiapoptotic signaling during early B-cell development.2014
Author(s)
Miyai, T., S. Hojyo, T. Ikawa, M. Kawamura, T. Irie, H. Ogura, A. Hijikata, BH. Bin, T. Yasuda, H. Kitamura, M. Nakayama, O. Ohara, H.o Yoshida, H. Koseki, K. Mishima, and T. Fukada.
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 111
Pages: 11780-11785
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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