How does zinc signal control development and function of musculoskeletal organs?

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462324
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 深田 俊幸 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (70373363)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 亜鉛シグナル / 亜鉛トランスポーター / ZIP7 / ZIP13 / ZIP14 / 運動器

Outline of Annual Research Achievements

亜鉛の欠乏は骨軟骨代謝に様々な異常をもたらすが、なぜ亜鉛の恒常性破綻がこれらの制御に異常をもたらすのか、その機序は解明されていない。申請者は、亜鉛トランスポーターZIP13が骨軟骨形成に重要であり、その機能喪失が新規疾患（脊椎手掌異形成型エーラス・ダンロス症候群）をもたらすこと、ZIP13はホモ２量体を形成するゴルジ体に局在する亜鉛トランスポーターであることなどを初めとする、ZIP13の生化学的および生理的意義を示した。さらに、当該疾患の患者で同定された変異型ZIP13の特徴を解析し、同変異蛋白質がプロテアソーム系で分解されることを報告した。これらの結果は、当該疾患の発症の分子基盤を示すものであり、骨軟骨を含む運動器機能の機序に新たな理解を与えるものと思われる。
一方、我々は亜鉛トランスポーターZIP14が軟骨形成と全身成長、および鉄代謝に関わることを見出している。さらに、ZIP13と分子遺伝学的に最も近縁である亜鉛トランスポーターZIP7を解析した結果、ZIP7も全身成長や結合組織の制御に関与することが判明した。ZIP7, ZIP13, ZIP14ともに骨軟骨形成に重要であることが明らかになったが、興味深いことにその作用機序はいずれも異なっており、亜鉛シグナルの特異性が示唆された。今後、これらの分子をモデルとして運動器の機能制御の解明を進めることにより、亜鉛シグナルがどのように運動器の形成と機能に関わっているのか、その一端が明らかにされるものと思われる。
なお、最近の実験からZIP13が骨格筋細胞の分化制御に関わることが判明しつつある（未発表）。哺乳類生物の空間移動に骨格筋は不可欠であり、ホルモン受容および分泌臓器として注目を集めている。骨格筋における亜鉛シグナルの役割解明は、本申請研究から派生した新たなプロジェクトとしてその展開と発展が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Physiological roles of zinc transporters: molecular and genetic importance in zinc homeostasis. (2017)
  • Author(s): Hara T, TA. Takeda, T. Takagishi, K. Fukue, T. Kambe, T. Fukada
  • Journal Title: Journal of Physiological Sciences Volume: 67 Pages: 283-301
  • DOI: 10.1007/s12576-017-0521-4
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Critical involvement of ZEB2 in collagen fibrillogenesis: the molecular similarity between Mowat-Wilson syndrome and Ehlers-Danlos syndrome. (2017)
  • Author(s): Teranishi M, M. Takaishi, K. Nakajima, M. Ikeda, Y. Higashi, S. Shimoda, Y. Asada, A. Hijikata, O. Ohara, Y. Hiraki, S. Mizuno, T. Fukada, T. Furukawa, N. Wakamatsu, S. Sano
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 46565
  • DOI: 10.1038/srep46565
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Requirement of zinc transporter SLC39A7/ZIP7 for dermal development to fine-tune endoplasmic reticulum function by regulating protein disulfide isomerase. (2017)
  • Author(s): Bin BH, J. Bhin, J. Seo, SY. Kim, E. Lee, K. Park, DH. Choi, T. Takagishi, T. Hara, D. Hwang, H. Koseki, Y. Asada, S. Shimoda, K. Mishima, T. Fukada
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of zinc transporter ZIP13 in degenerative changes in periodontal ligament and alveolar bone. (2016)
  • Author(s): Idaira, Y., T. Munemasa, T. Fukada, S. Shimoda, and Y. Asada.
  • Journal Title: Journal of Hard Tissue Biology Volume: 25 Pages: 49-56
  • DOI: http://doi.org/10.2485/jhtb.25.49
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Jak1 tyrosine kinase hyperactivation induces stepwise progressive pruritic dermatitis. (2016)
  • Author(s): Yasuda, T., T. Fukada, K. Nishida, M. Nakayama, M. Matsuda, I. Miura, S. Fukuda, K. Kabashima, S. Nakaoka, M. Kubo, H. Ohno, T. Hasegawa, O. Ohara, H. Koseki, S. Wakana, and H. Yoshida.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 126 Pages: 2064-2076
  • DOI: 10.1172/JCI82887
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Zinc transporter SLC39A7/ZIP7 promotes intestinal epithelial self-renewal by resolving ER stress. (2016)
  • Author(s): Ohashi, W., S. Kimura, T. Iwanaga, Y. Furusawa, T. Irie, H. Izumi, T. Watanabe, A. Hijikata, T. Hara, O. Ohara, H. Koseki, T. Sato, S. Robine, H. Mori, Y. Hattori, H. Watarai, K. Mishima, H. Ohno, K. Hase, and T. Fukada.
  • Journal Title: PLOS Genetics Volume: 12 Pages: e1006349
  • DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006349
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An acrodermatitis enteropathica-associated Zn transporter, ZIP4, regulates human epidermal homeostasis. (2016)
  • Author(s): Bin BH, J. Bhin, NH. Kim, SH. Lee, HS. Jung, J. Seo, DK. Kim, D. Hwang, T. Fukada, AY. Lee, TR. Lee, EG. Cho.
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 137 Pages: 874-883
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jid.2016.11.028
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Zinc homeostasis and signaling in health and disease (2017)
  • Author(s): 深田俊幸
  • Organizer: 第94回日本生理学会 大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2017-03-28 – 2017-03-28
  • Invited
• [Presentation] 亜鉛シグナル：個体恒常性の維持に関わる新しい制御機構 (2017)
  • Author(s): 深田俊幸
  • Organizer: 第２７回生物試料分析科学会 年次集会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2017-02-11 – 2017-02-11
  • Invited
• [Presentation] なぜ亜鉛が必要なのか？：“亜鉛シグナル”研究からのアプローチ (2016)
  • Author(s): 深田俊幸
  • Organizer: 日本歯科人間ドック学会 第19回学術大会
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2016-12-17 – 2016-12-17
  • Invited
• [Presentation] Molecular and Physiological Basis of Zinc Signaling in vivo and in vitro (2016)
  • Author(s): 深田俊幸
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会 年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-12-01 – 2016-12-01
  • Invited
• [Presentation] 亜鉛の役割:この10年で分かつたこと、次の10年で解明したいこと (2016)
  • Author(s): 深田俊幸
  • Organizer: 亜鉛栄養治療研究会 中国・四国支部総会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2016-07-09 – 2016-07-09
  • Invited
• [Book] Molecular, Genetic, and Nutritional Aspects of Major and Trace Minerals (2017)
  • Author(s): Fukada, T
  • Total Pages: 558
  • Publisher: ELSEVIER London
• [Remarks] 徳島文理大学薬学部 病態分子薬理学研究室ホームページ
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab22/