2015 Fiscal Year Research-status Report
吸入麻酔薬の心筋保護効果に基づいた新規心筋保護法の開発
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26462336
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
小嶋 亜希子 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (50447877)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北川 裕利 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (50252391)
松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 心保護効果 / 吸入麻酔薬 / Ca2+輸送タンパク質 / 細胞内Ca2+過負荷 / 虚血再灌流傷害 / RyR2 / SOCE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、虚血再灌流傷害モデルであるオキシゲンパラドックスやCa2+パラドックスの発生に、心臓リアノジン受容体（RyR2）、store-operated Ca2+ entry（SOCE）チャネルなどの様々なCa2+輸送タンパク質が密接に関与しており、また吸入麻酔薬セボフルランはこれらのCa2+輸送タンパク質に作用して細胞保護作用をもたらすことを明らかにしてきた。本課題では、これらのCa2+輸送タンパク質がどのように心臓虚血再灌流傷害の発生に関わっているかについて、臓器（心臓）レベルで検討を行い、吸入麻酔薬の虚血心筋に対する保護作用の統合的理解を確立するとともに、臨床に適応できる心筋保護法を構築することを目的として、研究を行っている。
平成27年度は、transverse aortic constriction（TAC）手術によって作製した心肥大モデルマウスの左心室筋細胞を用いて、オキシゲンパラドックスならびにCa2+パラドックスの発生率を、そのコントロールであるShamマウスと比較して検討した。H2O2（10 microM）の投与によるオキシゲンパラドックス（細胞内Ca2+過負荷による細胞拘縮）の発生率は、TACマウスの左心室筋細胞においてShamマウスと比較して有意に高くなった。TAC心筋細胞、Sham心筋細胞におけるこれらのオキシゲンパラドックス発生率は、2%セボフルランの投与にて、いずれも有意に減少した。また、Ca2+パラドックスの発生率も、正常心筋細胞と比較して、TAC心筋細胞では有意に増加したが、TAC心筋細胞においても、セボフルランの投与によりこのCa2+パラドックスの発生が抑制されることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
正常マウス心筋細胞におけるオキシゲンパラドックスならびにCa2+パラドックスについては、RyR2やSOCEチャネルを介するその発生メカニズムが解明できている。また、正常マウス心臓における虚血再灌流傷害の発生にもこれら、RyR2、SOCEチャネルが関与していることが、その阻害薬を用いて明らかにできている（平成26年度）。
病態心の一つである肥大心の心筋細胞におけるオキシゲンパラドックス、Ca2+パラドックスに関しては、正常心筋細胞よりもその発生率が増加することが明らかにでき、現在そのメカニズムについてRyR2やSOCEチャネル、Ca2+/カルモデュリン依存性キナーゼ（CaMKII）などのCa2+制御タンパク質を中心に、検討している。
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| Strategy for Future Research Activity |
病態心である肥大心におけるオキシゲンパラドックス、Ca2+パラドックス発生増加のメカニズムの解明に加え、摘出肥大心を用いた虚血再灌流実験を行い、正常心と同様に傷害発生に関与すると考えられるRyR2、SOCEチャネルの阻害薬による心筋保護効果を検討する。また、病態心における虚血再灌流傷害の発生に対するセボフルランの抑制効果についても、定量的に検討を行う。
さらに、他の病態心である不全心や糖尿病心に対しても、オキシゲンパラドックス、Ca2+パラドックスの発生率の正常心筋との比較・検討（心筋細胞）、虚血再灌流傷害におけるRyR2、SOCEチャネル関与の検討（摘出心臓）を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
請求費用の多くは、一般試薬、Ca2+蛍光指示薬などの購入にあてていたが、これまでに購入あるいは保存していた試薬を用いて実験を行えたため、想定していた金額よりも少なくなった。
また、TAC手術作製に必要なマウス手術用器具も、一部これまでに購入していた器具を用いて行えたため、予定額に至らなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今年度以降は、肥大心マウスだけでなく、不全心マウス、糖尿病マウスの作製を行う予定をしているため、病態心マウスの作製に用いるマウスの匹数が増加することが考えられる。そのため、今後のマウスおよびそれを用いた実験試薬の購入に費用をあてる予定である。
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