Cardioprotective effects of phosphodiesterase-3 inhibitor in hyperglycemic swine

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462338
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 原 哲也 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (50304952)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 虚血再灌流傷害 / 気絶心筋 / オルプリノン / 高血糖 / コンディショニング

Outline of Annual Research Achievements

冠動脈疾患患者は糖尿病を合併する頻度が高いが、糖尿病患者あるいは高血糖状態における虚血耐性の減弱が虚血性心疾患患者の周術期管理における大きな問題となっている。安全な周術期循環管理のためには、心筋酸素需給バランスを安全域に維持する全身管理に加えて、高血糖状態においても虚血耐性の増強効果が発揮される抗虚血効果の高い薬剤の開発が期待される。ホスホジエステラーゼ（PDE）3阻害薬は周術期に用いられる強心薬であり、その心筋保護効果は高血糖状態においても十分に発揮される可能性が高い。心筋虚血の前後でPDE3阻害薬を投与し、そのプレコンディショニングおよびポストコンディショニング効果が高血糖状態の気絶心筋の回復に与える影響とその細胞内機序を、ブタを用いて明らかにする。
ブタを用いて左前下行枝の12分間閉塞と再灌流による気絶心筋モデルを作製し、気絶心筋の回復に与える急性高血糖の影響とPDE3阻害薬の心筋保護効果を、PDE3阻害薬の虚血前投与および再灌流時投与に分けて検討した。気絶心筋の回復は心筋に埋め込んだ超音波クリスタルを用いた局所心筋短縮率で評価した。心筋保護作用の機序として、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ/Akt（PI3K/Akt）およびプロテインキナーゼ A（PKA）の関与の有無について検討した。
オルプリノンの虚血前投与および再灌流時投与は、いずれも、正常血糖ブタおよび高血糖ブタにおける気絶心筋の回復を促進した。この心保護効果はPI3K/Akt阻害薬およびPKA阻害薬の前投与により消失した。オルプリノンのコンディショニングは高血糖状態においても心保護効果を発揮し、その機序にはPI3K/AktおよびPKAの活性化が関与することが示唆された。