Functional analysis ofZFHX3/ATBF1 in rological cancer and implication in targeted therapy

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462396
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 冨田 善彦 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90237123)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ZFHX3/ATBF1 / 腎細胞癌 / IL-6 / stat-3 / レチノイン酸

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究から、腎細胞癌におけるZFHX3/ATBF1とその細胞学的悪性度は、当初、予想された、単純な関係でなく、腎細胞癌で重要な増殖因子の一つであるIL-6との関係が強く示唆された。
ZFHX3/ATBF1の減弱が腎癌細胞の増殖につながる可能性が高いことから、ZFHX3/ATBF1の発現増強が可能な方法を検索したところ、これまでの報告ではレチノイン酸（RA）がATMを介してCREBのリン酸化を促進し、ZFHX3/ATBF1の転写を促進することが明らかになっていた。このことから、ZFHX3/ATBF1低発現株A704にRAを作用させたところ、定量的PCRによる検討でZFHX3/ATBF1のmRNAの増強がみとめられ、ウェスタンブロット法では蛋白発現の増強が観察された。さらに、stat-3のリン酸化の程度は変わらないものの、luciferase assayで検討すると、stat-3の転写活性は有意に抑制されていた。
このとき細胞増殖自体も抑制され、その効果は細胞回転の検討でG1期の細胞が増加し、S期の細胞が減少がみられ、G1-S arrestによるものが示唆された。また、stat-3はIL-6の発現も増強することから、RA処理でのIL-6産生能を検討した所、培養上清の濃度は減少するものの、完全には抑制されず、IL-6産生には他の因子がかかわっている可能性が示唆された。
これまでの臨床研究では、進行腎細胞癌症例でRAの投与が一定の効果を示すことが知られており、本研究の結果から、ZFHX3/ATBF1低発現症例はRAによる治療の良い適応とも考えられ、臨床応用につながる可能性があると考えられる。