筋層非浸潤性膀胱癌の再発および進展を予測する新規モデル：膀胱頸部腫瘍のインパクト

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462403
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 藤井 靖久 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70282754)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 斎藤 一隆 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (10422495) ; 木原 和徳 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (40161541)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 筋層非浸潤性膀胱癌 / 再発 / 進展 / 膀胱頸部

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的の一つは，筋層非浸潤性膀胱癌において重大なイベントである再発，進展を，正確に予測できるモデルを構築し，実臨床の場で役立てることである．私たちは，世界で初めて，後ろ向きおよび前向きのコホートを用いて，膀胱頸部の腫瘍発生が，筋層非浸潤性膀胱癌の新規症例において進展の独立した予測因子であることを報告した（Fujii Y, et al. Eur Urol 1998, Kobayashi S and Fujii Y, et al. Urol Oncol 2013）．
私たちは，2000年以後，筋層非浸潤性膀胱癌の前向きにデータベースを構築してきた．このデータベースはすでに400症例以上登録されており，初発時のみならず，再発および進展時の臨床病理情報も入力されている．筋層非浸潤性膀胱癌は，初回治療後長期に再発しない例，初回の再発で進展する例，再発を繰り返しながら進展する例など，多様な自然史をとる．私たちはPWP（Prentice, Williams, and Peterson）モデルを用いて縦断的な解析を行った．PWPモデルは多変量解析における比例ハザードモデルのうち，同一患者で複数回イベントが発生する場合に適応できる多重イベントモデルの１つであり，同一患者のフォロー中にイベントが起こるたびに新たな層として階層化し解析を行う手法である．筋層非浸潤性膀胱癌の再発および進展について，PWPモデルによる解析を行ったところ，膀胱頸部腫瘍は，再発例を含む筋層非浸潤性膀胱癌において，再発および進展の両者について独立した予測因子であるという結果が得られた．
さらに東京医科歯科大学以外の11施設の新規の筋層非浸潤性膀胱癌の後ろ向きコホートを基いて，膀胱頸部腫瘍が進展の予測因子であることの外部検証を行った．

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究計画で示した目標である，１．再発症例を含むコホートで，膀胱頸部の腫瘍発生が再発および進展の予測因子であることを証明は，達成できたと考える．すなわち，私たちは，世界で初めて，膀胱頸部の腫瘍の存在が，再発例を含む筋層非浸潤性膀胱癌において，再発および進展の予測因子であることを示すことができた．この内容については，2014年10月に開催された国際泌尿器学会（英国　グラスゴー）にて発表した．また，この結果に基づき，２．縦断的な統計解析により，膀胱頸部腫瘍を予測因子に組み込んだ再発および進展の予測モデルを作成に向けて，解析を進めているところであり，２の目標については平成27年度中に達成できる見込みである．以上，１および２の目標については，目標通りの達成度である．
また東京医科歯科大学以外の11施設の新規の筋層非浸潤性膀胱癌の後ろ向きコホートを基いて，膀胱頸部腫瘍が進展の予測因子であることの外部検証を行った．これは目標以上の達成と考えている．
一方，３．膀胱頸部腫瘍が再発，進展しやすいメカニズムの基礎的解析については，現時点では十分な成果が得られておらず，平成27年度中に進行させる予定である．具体的は方策については，下記に述べる．

Strategy for Future Research Activity

私たちは，上述のように，臨床的な検討で，膀胱頸部の腫瘍の存在が，再発例を含む筋層非浸潤性膀胱癌において，再発および進展の予測因子であることを示すことができた．このことを基に，膀胱頸部腫瘍を予測因子に組み込んだ再発および進展の予測モデルを作成する予定である．
また，３．膀胱頸部腫瘍が再発，進展しやすいメカニズムの基礎的解析であるが，私たちは膀胱頸部腫瘍はより多くの膀胱癌幹細胞を含み，そのために膀胱頸部腫瘍は他の部位の腫瘍に比べ，再発および進展しやすいという仮説をたてている．この仮説を証明するため，本膀胱癌の切除標本をCD44, CD44v6, CD44v8-10,KRT5, OCT-4（以上，膀胱癌幹細胞の陽性マーカー）, p63（陰性マーカー）などで免疫染色し，膀胱癌幹細胞の頻度が，腫瘍の発生部位毎に異なっているか，すなわち膀胱頸部腫瘍は他の部位に比べ癌幹細胞の比率が高いか，さらに将来の再発や進展と関連しているか，などとの関連をみる予定である．

Causes of Carryover

私たちの，研究計画で示した目標である，１．再発症例を含むコホートで，膀胱頸部の腫瘍発生が再発および進展の予測因子であることを証明，および２．縦断的な統計解析により，膀胱頸部腫瘍を予測因子に組み込んだ再発および進展の予測モデルを作成に向けて，目標通りの達成度である．
しかしながら，３．膀胱頸部腫瘍が再発，進展しやすいメカニズムの基礎的解析であるが，これについて現在まで十分な検討ができていなこと上述した．したがって，この検討に必要な試薬などを当初の予定ほど購入していないため，当初の予定より使用額が減じた．

Expenditure Plan for Carryover Budget

私たちは膀胱頸部腫瘍はより多くの膀胱癌幹細胞を含み，そのために膀胱頸部腫瘍は他の部位の腫瘍に比べ，再発および進展しやすいという仮説をたてている．この仮説を証明するため，本膀胱癌の切除標本をCD44, CD44v6, CD44v8-10,KRT5, OCT-4（以上，膀胱癌幹細胞の陽性マーカー）, p63（陰性マーカー）などで免疫染色し，膀胱癌幹細胞の頻度が，腫瘍の発生部位毎に異なっているか，すなわち膀胱頸部腫瘍は他の部位に比べ癌幹細胞の比率が高いか，さらに将来の再発や進展と関連しているか，などとの関連をみる予定である．この試薬の購入のため，本年度に次年度使用額である214,030円を使用させていただく予定である．

Research Products

• [Presentation] Bladder neck involvement predicts progression in patients with primary non–muscle invasive bladder cancer: A multicenter validation study (2015)
  • Author(s): Yasuhisa Fujii, Shingo Moriyama, Minato Yokoyama, Junji Yonese, Akira Noro, Chizuru Arisawa, Shinji Morimoto, Tetsuo Okuno, Satoshi Kitahara, Fumitaka Koga, Yasuyuki Sakai, Masahito Suzuki, Katsushi Nagahama, Toshifumi Izutani, Kazutaka Saito, Kazunori Kihara
  • Organizer: 30th Anniversary Congress of EAU (EAU 2015)
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
  • Year and Date: 2015-03-23 – 2015-03-23
• [Presentation] Bladder neck involvement predicts both recurrence and progression in non-muscle invasive bladder cancer (2014)
  • Author(s): Yasuhisa Fujii, Shuichiro Kobayashi, Eiichiro Kanda, Minato Yokoyama, Yasukazu Nakanishi, Soichiro Yoshida, Junichiro Ishioka, Yoh Matsuoka, Noboru Numao, Kazutaka Saito, Kazunori Kihara
  • Organizer: 34th congress of the societe internationale d'urologie (SIU 2014)
  • Place of Presentation: Glasgow, U.K.
  • Year and Date: 2014-10-13 – 2014-10-13