Molecular mechanisms of ligand-independent androgen receptor activation in development and progression of prostate cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462408
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 杉村 芳樹 三重大学, 医学系研究科, 教授 (90179151)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 神田 英輝 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (10397507) ; 佐々木 豪 三重大学, 医学部附属病院, 医員 (20644941) [Withdrawn] ; 白石 泰三 三重大学, 医学系研究科, 客員教授 (30162762) ; 石井 健一朗 三重大学, 医学系研究科, 助教 (90397513) ; 加藤 学 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (60626117)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 前立腺癌 / 癌関連線維芽細胞 / アンドロゲン受容体 / 前立腺特異抗原 / 前立腺癌間質標的療法

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、我々が作製した独自の前立腺癌関連線維芽細胞CAFsパネルを活用して、ヒト前立腺癌由来培養細胞株とのin vivo共移植実験系を構築した。昨年度に構築したin vitro共培養実験系にて、癌患者由来線維芽細胞との共培養でリガンド非依存的なアンドロゲン受容体ARの活性化が確認されたアンドロゲン低感受性E9細胞を単独で、もしくは癌患者由来線維芽細胞pcPrF-M5とI型コラーゲン中にて混合し、免疫不全雄ヌードマウス腎被膜下に移植した。移植から２週間後にホストマウスを去勢し、１週間ごとに血中前立腺特異抗原PSA値を測定した。移植から５週間後にホストマウスを屠殺し、腫瘍重量や体積を測定した。さらにホルマリン固定後に病理組織学的解析を施行した。E9細胞単独移植群およびpcPrF-M5との混合移植群の腫瘍増殖は去勢により停止したものの、去勢前に比べて顕著に縮小することはなかった。血中PSA値は両群ともに検出限界以下に低下することはなく、特にpcPrF-M5との混合移植群では去勢下でも経時的に血中PSA値が上昇することを確認した。腫瘍内E9細胞は間質の有無に関わらず、去勢から３週間経ってもARおよびPSAを発現していた。また、神経内分泌マーカーであるNSE発現E9細胞数は去勢後に増加することを見出した。腫瘍内微小血管数は間質の有無に関わらず、去勢による影響を受けなかった。
以上の結果より、去勢抵抗性前立腺癌への進展には、①癌細胞が有するアンドロゲン感受性の強さと、②リガンド非依存的なARの活性化に関わる線維芽細胞との相互作用が重要な役割を担う可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Combination treatment with naftopidil increases the efficacy of radiotherapy in PC-3 human prostate cancer cells (2017)
  • Author(s): Iwamoto Y, Ishii K, Kanda H, Kato M, Miki M, Kajiwara S, Arima K, Shiraishi T, Sugimura Y
  • Journal Title: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00432-017-2367-9
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Low serum dehydroepiandrosterone examined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry correlates with poor prognosis in hormone-naive prostate cancer (2016)
  • Author(s): Miyoshi Y, Uemura H, Umemoto S, Sakamaki K, Taguri M, Suzuki K, Shibata Y, Masumori N, Ichikawa T, Mizokami A, Sugimura Y, Nonomura N, Sakai H, Honma S, Harada M, Kubota Y
  • Journal Title: Prostate Volume: 76 Pages: 376-382
  • DOI: 10.1002/pros.23129
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fibroblasts prolong serum prostate-specific antigen decline after androgen deprivation therapy in prostate cancer (2016)
  • Author(s): Sasaki T, Ishii K, Iwamoto Y, Kato M, Miki M, Kanda H, Arima K, Shiraishi T, Sugimura Y
  • Journal Title: Laboratory Investigations Volume: 96 Pages: 338-349
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.136
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 前立腺癌微小環境における間質性細胞間相互作用の異常活性化 (2016)
  • Author(s): 石井健一朗、加藤 学、有馬公伸、溝上 敦、白石泰三、杉村芳樹
  • Organizer: 第75回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] A new insight of cell-cell interactions in tumor stroma of prostate cancer (2016)
  • Author(s): Kenichiro Ishii, Takeshi Sasaki, Manabu Miki, Manabu Kato, Hideki Kanda, Kiminobu Arima, Atsushi Mizokami, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • Organizer: 第105回 日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [Presentation] The exploration of the order in the heterogeneity of prostate cancer-associated stroma environment (2016)
  • Author(s): Manabu Kato, Takeshi Sasaki, Kenichiro Ishii, Manabu Miki, Kohei Nishikawa, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Neil Bhowmick, Yoshiki Sugimura
  • Organizer: 111st American Urological Association Annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 2016-05-06 – 2016-05-10
• [Presentation] Fibroblasts prolong serum prostate-specific antigen decline after androgen deprivation therapy in prostate cancer (2016)
  • Author(s): Takeshi Sasaki, Kenichiro Ishii, Manabu Miki, Hideki Kanda, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • Organizer: 111st American Urological Association Annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 2016-05-06 – 2016-05-10
• [Presentation] A new insight of cell-cell interactions in tumor stroma of prostate cancer (2016)
  • Author(s): Kenichiro Ishii, Takeshi Sasaki, Manabu Miki, Manabu Kato, Hideki Kanda, Kiminobu Arima, Taizo Shiraishi, Yoshiki Sugimura
  • Organizer: 111st American Urological Association Annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 2016-05-06 – 2016-05-10
• [Presentation] 前立腺癌関連線維芽細胞の自律的増殖機構 (2016)
  • Author(s): 石井健一朗、佐々木 豪、三木 学、加藤 学、神田英輝、有馬公伸、溝上 敦、白石泰三、杉村芳樹
  • Organizer: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-23 – 2016-04-25
• [Presentation] 細胞表面タンパクによる前立腺癌間質細胞の不均一性の検討 (2016)
  • Author(s): 加藤 学、三木 学、石井健一朗、加藤桃子、梶原進也、吉川昌希、矢﨑順二、吉尾裕子、長谷川嘉弘、神田英輝、金井優博、有馬公伸、杉村芳樹、Neil A Bhowmick
  • Organizer: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-23 – 2016-04-25
• [Presentation] 既存医薬品のオフターゲット効果を活用した去勢抵抗性前立腺癌治療への新規アプローチ (2016)
  • Author(s): 松岡いづみ、石井健一朗、佐々木 豪、三木 学、加藤 学、神田英輝、有馬公伸、白石泰三、杉村芳樹
  • Organizer: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-23 – 2016-04-25
• [Presentation] 前立腺癌骨転移に対するリソホスファチジン酸(LPA)受容体拮抗薬の影響 (2016)
  • Author(s): 三木 学、神田英輝、石井健一朗、佐々木 豪、加藤 学、有馬公伸、白石泰三、杉村芳樹
  • Organizer: 第104回 日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-23 – 2016-04-25