2016 Fiscal Year Annual Research Report

Regulatory T cells in intravesical BCG therapy for non-muscle invasive bladder cancer

Research Project

Project/Area Number	26462409
Research Institution	Shiga University of Medical Science
Principal Investigator	成田充弘滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (00263046)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	花田英紀滋賀医科大学, 医学部, 助教 (40555067) 影山進滋賀医科大学, 医学部, 講師 (50378452) 吉貴達寛滋賀医科大学, 医学部, 客員教授 (80230704) 河内明宏滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90240952) 村井亮介滋賀医科大学, 医学部, 医員 (80748583)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	制御性T細胞 / 膀胱癌 / BCG
Outline of Annual Research Achievements	はじめに、ヒト膀胱癌における制御性T細胞の意義を検討するため、筋層非浸潤膀胱癌（NMIBC）で腫瘍周囲のTregを評価し再発の予測因子となるか検討した。2001から2008年の間に経尿道的膀胱腫瘍切除術を施行し定期的に経過観察された初発NMIBC 105例を対象とし、組織切片を抗CD3抗体、抗Foxp3抗体にて多重免疫染色した。腫瘍周囲のCD3陽性細胞（Tcell）とCD3・Foxp3共陽性細胞（Foxp3+ T cell, Treg）を計測し、TcellにおけるTregの割合を算出して再発との相関を検討した。結果、Treg割合は平均18.0(±8.7)%であった。NMINCリスク分類で分けると低リスク群（28例）では12.4(±6.4)%、中リスク群（40例）では18.2(±8.9)%、高リスク群（37例）では22.0(±7.8)%であった。単変量解析でTreg割合は再発と相関し(HR: 1.043, 95%CI: 1.013～1.073, p=0.005)、多変量解析では術後膀注治療の有無とTreg割合が独立した予後因子であった。Treg=18.0%を境界として2群に分けKaplan-Meier法で術後5年の非再発率を比較すると、Treg low(57例) vs high(48例)=68%vs32% (p=0.001)であった。以上からNMIBCにおいて初発時の腫瘍周囲Tregは膀胱内再発の予後因子であることが示された。つぎに、膀胱癌に対するBCG膀胱注入治療における制御性T細胞の変化を検討するため、ラット膀胱癌モデルを作成しBCG膀胱注入治療群4匹と生理食塩水によるコントロール群4匹で治療中の末梢血免疫細胞（T細胞、B細胞、マクロファージ）の変化を検討した。結果、Tregの変動に大きな差は認めなかったが治療後期にBCG群でマクロファージの割合が増加した。