Novel anti-cancer therapeutic strategy with mTORC1/2 inhibitor against bladder cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462428
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 菊地 栄次 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10286552)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宮嶋 哲 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (90245572) ; 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 尿路上皮癌 / 転写因子 / シグナル伝達 / 喫煙

Outline of Annual Research Achievements

皮下腫瘍モデルを用いたニコチン投与下におけるPI3K-Akt-mTOR阻害による抗腫瘍効果の検証を行った。マウスを無治療群、ニコチン単独投与群(1 mg/kgのニコチンを週3回投与)、NVP-BEZ235単独投与群(40 mg/kgのNVP-BEZ235を連日経口投与)、ニコチンおよびNVP-BEZ235併用投与群の4群に分けて検討した。検討した4群(無治療群、ニコチン単独投与群、NVP-BEZ235単独投与群、ニコチンおよびNVP-BEZ235投与群の21日目の平均腫瘍径はそれぞれ、470 mm3、930 mm3、282 mm3、295 mm3であった。免疫染色解析において腫瘍内のpS6の発現は無治療群と比較しニコチン投与群で有意に高く、NVP-BEZ235単独投与群、ニコチンおよびNVP-BEZ235投与群において有意に低かった。

次いでニコチン暴露膀胱癌細胞に対するシスプラチン及びPI3K-Akt-mTOR阻害による殺細胞傷害併用効果の検証を行った。シスプラチン単独投与群、NVP-BEZ235単独投与群、シスプラチン及びNVP-BEZ235投与群の細胞数はニコチン単独コントロール群の細胞を100%とすると、それぞれ58%、45%、11%であり、シスプラチンにNVP-BEZ235を併用することにより有意な殺細胞傷害効果が確認された。またシスプラチン投与によりpAkt、pS6蛋白の発現は増加し、NVP-BEZ235はこれらの発現を強く抑制した。

最後に同所性膀胱腫瘍モデルを用いたPI3K-Akt-mTOR阻害による抗腫瘍効果の検証を行った。NVP-BEZ235膀胱内注入群の平均膀胱重量は72.8 mgでコントロール群の207 mgと比較して有意な低下を認めた。免疫染色の検討においてNVP-BEZ235膀胱内注入群ではpAkt、pS6、p4EBP1の発現が有意に抑制されていた。

Research Products

• [Presentation] Nicotine induces aggressiveness and acquiring chemoresistance in bladder cancer cells (2016)
  • Author(s): Yuge K, Kikuchi E, Ogihara K, Fukumoto K, Hagiwara M, Yasumizu Y, Tanaka N, Matsumoto K, Kosaka T, Miyajima A, Iinuma S, Oya M
  • Organizer: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2016-04-23 – 2016-04-25