2015 Fiscal Year Research-status Report
既存薬ライブラリーの網羅的解析による、妊娠高血圧症候群に対する新規治療薬の探索
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26462488
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
金川 武司 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 招へい准教授 (40346218)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
味村 和哉 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50437422)
冨松 拓治 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30346209)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 妊娠性高血圧症候群 / sFlt1 / sEng / vardenafil / 骨髄細胞移植 / 免疫寛容 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠性高血圧症候群（Pregnancy Induced Hypertensio，PIH）は、胎児死亡・母体死亡の主な原因となっている。この治療として、PIHの誘発因子として考えられているsFlt1(soluble fms-like tyrosine kinase)やsEng(soluble Endoglin)の制圧、および抑制因子であるPlGF(placental growth factor）を誘導する治療法に着目してきた。そこで、妊婦に安全な既存薬を治療に応用できないか検討してきた。その結果、vardenafilが最もPlGFの分泌を最も誘導することが明らかし、Reprod Sci.（PMID:25736325）に報告した。また、妊娠性高血圧症候群の発生機序に絨毛の形成不全が示唆されている。この絨毛に直接、PlGFを移植することが可能であれば、根本的な治療に繋がる可能性がある。今年度は、絨毛にPlGF誘導因子の移植を見立て、BalbCマウスを対象に骨髄細胞（GFP-Tg C57BL/6マウスの骨髄細胞）の移植を行い免疫寛容が誘導されるか検討した。検討の結果、免疫寛容が誘導され、in vivoにおいてもPIHの抑制因子PlGFの誘導が可能であることが示唆された（進捗状況参照）。そして、このことは第67回日本産科婦人科学会学術集会に発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度は、PIH治療において鍵となるPlGFの発現を促進し、血管新生能を有する薬剤としてvardenafilが有望であることが見出し、Reprod Sci.（PMID:25736325）に報告した。
平成27年度は、in vivoでの検討を行った。 すなわち、このPlGFを誘導するための絨毛への移植実験を行った。方法は、PlGF誘導物質の移植を見立て、BalbCマウスを対象に骨髄細胞（GFP-Tg C57BL/6マウスの骨髄細胞）の移植を行い、その後C57BL/6マウスの皮膚を移植し、ELISPOT: anti-allogenic T cell response（T細胞系免疫）および皮膚生着率により免疫肝要を検討した。骨髄移植群は移植後26日目における生着率が60%に対し、非骨髄移植群は0%であった。また、ELISPOT: anti-allogenic T cell responseは、骨髄移植なし群は、0.21に対し、非骨髄移植群は0.71であり、液性免疫寛容が誘導された（p<0.01：Mann-Whitney U検定）。このことは、in vivoにおいても絨毛への移植によりPlGFの発現が促進できる可能性を示唆するものであった。
以上より、平成26年度に計画された検討事項がすべて行われ、結果を報告しているため、順調に研究計画が実施されていると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度の計画は、昨年度のin vivoの結果を踏まえて、更にin vivoでの検討を予定している。すなわち、妊娠マウスの胎盤特異的遺伝子発現系を用いて妊娠高血圧症モデル用いて検討する。
これまで我々の教室で確立したPIHモデルを用いて、PlGF発現を促進し、血管新生能を有するPIH治療の新規薬剤確立したvardenafilを、前述のPIHモデルに投与して、下記について検討する。
PIHモデルを用いて、高血圧を認めはじめる胎生16.5日目に、前述の検討で得られた新規薬剤を投与群と生食（コントロール）群に分けて、胎生8.5～18.5日に、下記について検討する（研究分担：味村・冨松・大学院生）
①血圧をBP98A (Softron)よるtail-cuff methodにより非観血的に測定、②マウス血清中sFLT1、sEng、PlGFをELISA法により測定、③マウス尿中アルブミン、クレアチニン、アルブミン/クレアチニン比をFuji DRI-CHEM 3500V およびDRICHEMにより測定、④新生仔マウスの体重（子宮内胎児発育不全の発生率）、死産率
以上の検討により、母獣及び新生仔の予後を解析し、動物モデルにおける薬剤の効果を検証する。また、至適投薬量や投与時期・期間についても、検討を行う。
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Research Products
(12 results)
