2014 Fiscal Year Research-status Report
骨髄由来細胞・前転移ニッチに着目した卵巣癌のVEGF阻害薬耐性化メカニズムの検討
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26462523
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
馬淵 誠士 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00452441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤田 健二郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00452392)
橋本 香映 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90612078)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | MDSC / Bevacizumab / 耐性化 / 卵巣癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、血管新生阻害薬に対する耐性化機構を解明するため、骨髄由来細胞および前転移ニッチに焦点をあて、①抗血管新生治療薬に対する耐性化のメカニズムの解明、②骨髄由来細胞および前転移ニッチを標的とした耐性化の克服法の確立、③より有効な抗血管新生治療の確立、を目指して研究を行うこととした。
平成26年度は、まず卵巣癌細胞株を移植したヌードマウスを用い、Bevacizumab投与中に誘導される骨髄由来細胞の同定を試みた。我々は、骨髄由来細胞の中で腫瘍の進展に関与しうる細胞集団としてMyeloid derived suppressor cell (MDSC)に焦点をあて、その表面マーカーであるCD11bおよびGr1の両方が陽性になる細胞集団をフローサイトメトリー法にて解析することとした。その結果、Bevacizumab投与中のヌードマウスの骨髄・末梢血・脾臓にMDSCが存在することが確認できた。次に、MDSCがBevacizumab耐性化に関与しているかを検討するため、MDSCが血管新生を促進する分子を産生するかについて検討した。ヌードマウスから抗体ビーズ法を用いてMDSCを無菌抽出し、I vitroにおいてMDSCの解析を行ったところ、①MDSCが血管新生促進因子Bv8を発現すること、②MDSCは実際に血管内皮細胞を刺激し、Tube formationを促進することが示された。つまり、Bevacizumab投与中のヌードマウスにおいて、MDSCがBv8の産生を介して血管新生を促進し、Bevacizumab耐性化に関与している可能性が示された訳である。現在、MDSCの阻害薬である抗Gr1抗体を用い、MDSCの腫瘍への誘導が抑制できるか、またMDSCを阻害するとBevacizumabの抗腫瘍効果が増強されるかを検討しているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の研究により、Bevacizumab投与中のヌードマウスの骨髄・末梢血・脾臓に、MDSCが存在することが確認できた。また、MDSCが血管新生促進因子Bv8を発現すること、MDSCは実際に血管内皮細胞を刺激し、Tube formationを促進することも確認できた。骨髄由来細胞であるMDSCが、Bv8の産生を介して血管新生を促進し、Bevacizumab耐性化に関与している可能性が示された訳である。MDSCがどのようにして誘導されるのかについては解明されていないが、これまでの研究で使用した実験モデルマウスを用い、サイトカインアレイによって、原因分子を同定できると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は、【1】VEGF阻害薬による抗血管新生治療中に卵巣癌が産生し、治療抵抗性に関与する分子の同定（サイトカインの網羅的解析、【2】卵巣癌から産生されるサイトカインによって誘導される骨髄由来細胞の解析（最も重要な骨髄由来細胞の特定）、【3】VEGF阻害薬投与中、転移予定の臓器に、転移を促す微小環境の変化（ケモカインの過剰発現に特徴づけられる前転移ニッチの形成）がおきるのか？【4】骨髄由来細胞が癌細胞の増殖・浸潤・前転移ニッチ形成に与える影響の検討、【5】骨髄由来細胞や前転移ニッチの形成を阻害することにより、VEGF阻害薬投与中の癌の逃避（遠隔転移）を抑制できるか？の5つを明らかにする予定である。このうち、【1】【2】については、ほぼ研究を完了しているので、今後は、我々が保有する卵巣癌細胞株およびヌードマウス皮下移植・卵巣移植・腹膜移植モデルを用い、【3】【4】【5】について研究を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
昨年度に予定されていた研究の遂行に、支給額のほぼ全額を使用したが、僅かに繰越金が発生した。消耗品を購入する際に、常に安い品を選ぶように心がけていたためと考えられる。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の消耗品の購入に使用させていただく予定である。
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