Role of chemokine systems and its relation to immunotolerance and angiogenesis in ovarian cancer progression

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26462535
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 井箟 一彦 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (60303640)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 稔和 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (70251923) ; 馬淵 泰士 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (80382357)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ケモカイン / 腫瘍免疫 / 卵巣癌 / 腹膜播種

Outline of Annual Research Achievements

癌微小環境におけるtumor-associated macrophage (TAM)や腫瘍関連線維芽細胞（CAF）の重要性とそれらの動員におけるケモカインシステムの役割が注目されている．我々はフラクタルカイン(CX3CL1)の受容体CX3CR1および もう１つのケモカイン受容体であるCCR5に着目し，卵巣癌進展における役割を検討した．
方法はCX3CR1ノックアウト(CX3CR1KO) およびCCR5ノックアウト(CCR5KO)マウスを用いた．マウス卵巣癌細胞株ID8を野生型C57Bl/6 (WT)及びKOマウスに腹腔内または皮下移植し，卵巣癌進展の程度，生存率及び腫瘍関連分子の発現を検討した．
ID8細胞をWTおよびCX3CR1KOマウスに腹腔内移植後79日目ではCX3CR1KOマウスの腫瘍形成数，腹水量が有意に減少した．生存期間はCX3CR1KOマウスで有意に延長した．腫瘍組織の免疫染色ではCX3CR1KOマウスにおいて腫瘍内マクロファージの減少，MMP-2，TGF-β産生の減弱を認めた．ID8細胞をWTおよびCCR5KOマウスに腹腔内移植したところ、腫瘍形成数，腹水量は有意に減少した．一方ID8細胞をWTおよびCCR5KOマウスに皮下移植したところ，CCR5KOマウスでは腫瘍が退縮し，Day20以降は腫瘍が消失した．CCR5KOマウスでは腫瘍内へのマクロファージの浸潤，線維化，血管新生の減弱を認めた．
宿主のCX3CR1欠損あるいはCCR5欠損により腫瘍進展は抑制された．癌微小環境内でこれらのケモカインシステムが腫瘍内へのTAMやCAFの動員を介して卵巣癌進展に有利な環境を作りだすことが判明し，卵巣癌の新規分子標的治療の標的となる可能性が示唆された．

Research Products

• [Journal Article] Downregulation of indoleamine 2, 3-dioxygenase expression in the villous stromal endothelial cells of placentas with preeclampsia (2017)
  • Author(s): Iwahashi N, Yamamoto M, Nanjo S, Toujima S, Minami S, Ino K
  • Journal Title: J Reprod Immunol Volume: 119 Pages: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.jri.2017.01.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Primary tumor SUV(max) on preoperative FDG-PET/CT is a prognostic indicator in stage IA2-IIB cervical cancer patients treated with radical hysterectomy (2016)
  • Author(s): Yagi S, Yahata T, Mabuchi Y, Tanizaki Y, Kobayashi A, Shiro M, Ota N, Minami S, Terada M, Ino
  • Journal Title: Mol Clin Oncol Volume: 5 Pages: 216-222
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prognostic impact of primary tumor SUV(max) on preoperative (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography and computed tomography in endometrial cancer and uterine carcinosarcoma (2016)
  • Author(s): Yahata T, Yagi S, Mabuchi Y, Tanizaki Y, Kobayashi A, Yamamoto M, Mizoguchi M,Nanjo S, Shiro M, Ota N, Minami S, Terada M, Ino K
  • Journal Title: Mol Clin Oncol Volume: 5 Pages: 467-474
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Decreased expression of idoleamine 2.3-dioxygenase in villous stromal cells of placentas with preeclampsia and/or fetal growth restriction (2016)
  • Author(s): Iwahashi N, Ino K.
  • Organizer: IFPA Meeting 2016 in Portland
  • Place of Presentation: Portland , USA
  • Year and Date: 2016-09-13 – 2016-09-15
  • Int'l Joint Research