2014 Fiscal Year Research-status Report
好酸球性鼻副鼻腔炎における組織リモデリングとその対策
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26462581
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
清水 猛史 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00206202)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神前 英明 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (10402710)
清水 志乃 滋賀医科大学, 医学部, 医員 (50505592)
戸嶋 一郎 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80567347)
小河 孝夫 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (90549908)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 好酸球 / 上皮細胞 / ＭＵＣ５ＡＣ / amphiregulin / TGF-alpha / IL-8 / ＥＧＦ受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
好酸球性細胞株（EoL-1細胞）あるいは末梢血好酸球と気道上皮細胞（NCI-H292細胞）の共培養により、著明な粘液（MUC5AC mucin）産生やサイトカイン（PDGF, VEGF, IL-8）産生が生じるが、この作用がいずれもEGF受容体阻害薬で抑制されることから、この機序にはEGF受容体のtransactivationが関わっていると考えられる。実際に鼻茸上皮ではEGF受容体の発現が亢進していることも免疫染色を利用して確認した。また、トロンビン刺激は上皮細胞におけるEGF受容体の発現を亢進させた。
そこで、EGF受容体のtransactivation過程をさらに詳細に検討したところ、好酸球と上皮細胞の相互作用によって、膜結合型のmatrix metalloproteinaseが活性化され、細胞膜に結合したpro-ligandであるamphiregulinやTGF-alphaが切り離され、EFG受容体を活性化させていることを、それぞれの阻害薬や中和抗体を使って明らかにした。さらに、好酸球と上皮細胞の相互作用は、細胞間の接着を阻害しても生じるが、好酸球の上清を上皮細胞に加えても生じないことから、接着を介さない何らかの相互作用が生じていると考えられた。
次に、上皮細胞と好酸球の相互作用ばかりでなく、LPS刺激やTNF-alpha刺激、あるいはトロンビン刺激による、気道上皮細胞からの粘液(MUC5AC mucuin)産生やIL-8産生もEGF受容体阻害薬で抑制された。したがって、多くの炎症性刺激による上皮細胞からの粘液産生やサイトカイン産生にEGF受容体のtransactivationが関っていることが考えられた。
以上の結果から、上気道の炎症には上皮細胞におけるEGF受容体の働きが極めて重要であると考えられ、EGF受容体をターゲットにした、新たな治療手段の可能性を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
好酸球と上皮細胞の相互作用にEGF受容体のtransactivationが関わっていることを明らかにし、その詳細な機序として、相互作用によって膜結合型のmatrix metalloproteinaseが活性化され、細胞膜に結合したpro-ligandであるamphiregulinやTGF-alphaが切り離され、EFG受容体を活性化させていることを、各種の阻害薬や中和抗体を利用して証明できた。
さらに、LPS刺激やTNF-alpha刺激、あるいはトロンビン刺激による、気道上皮細胞からの粘液(MUC5AC mucuin)産生やIL-8産生もEGF受容体阻害薬で抑制された。したがって、多くの炎症性刺激による上皮細胞からの粘液産生やサイトカイン産生にEGF受容体のtransactivationが関っていることが考えられ、今後はEGF受容体をターゲットにした新たな治療手段の開発へ向けた研究の発展が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
好酸球性副鼻腔炎などの難治性上気道炎症に対して、EGF受容体をターゲットとした新たな治療手段の開発が期待できる。そこで、現在はLPSの鼻腔内点鼻で作成した、ラット鼻粘膜上皮に粘液産生、杯細胞化生、好中球浸潤を生じる上気道炎症モデルと、OVAの腹腔内感作と鼻腔内点鼻を利用して作成した、ラット鼻粘膜のアレルギー性炎症モデル（粘液産生、杯細胞化生、好中球・好酸球浸潤が認められる）を利用して、EGF受容体阻害薬の腹腔内あるいは点鼻投与による消炎作用を検討中である。
さらに、今後は膜結合型matrix metalloproteinaseの活性化を引き起こす好酸球と上皮細胞の相互作用の機序を解明し、EGF受容体以外の治療ターゲットを探すこと、好酸球とそれ以外の鼻粘膜構成細胞（線維芽細胞や肥満細胞など）との相互作用の検討、などを予定している。
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