OPA1遺伝子変異を有する優性視神経萎縮症における眼科的および全身的症状の研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26462674
• Research Institution: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• Principal Investigator: 角田 和繁 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 視覚生理学研究室, 部長 (30255525)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 孝彰 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (10297418)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 優性視神経萎縮症 / OPA1遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

本研究は常染色体優性視神経萎縮症（Autosomal dominant optic atrophy、ADOA）の遺伝型、臨床型についての研究である。ADOAは比較的頻度の高い遺伝性視神経疾患で、患者は徐々に進行する視力低下および中心視野の異常を自覚する。約80%の症例で、OPA1遺伝子が発症に関与していると言われる。近年、OPA1遺伝子を持つ患者に、 Auditory neuropathy（AN） による聴覚障害の合併が見られることが知られるようになった。さらに最近の研究によって、本疾患には聴覚障害以外にも眼瞼下垂、外眼筋麻痺、Neuropathy、ミオパチーなどの全身症状が発症することが分かってきた。最近の英国の報告によると、優性視神経萎縮症患者において視神経萎縮以外の症状は約20%に発症するとされ、合併症の出現頻度が比較的高いことが分かっている。しかし国内において眼外合併症をともなう優性視神経萎縮症の報告は極めてまれであり、その病態および頻度については不明な点が多い。
初年度は、東京医療センターおよび慈恵医大の眼科において、20家系23症例についての検討を行った。このうち、OPA1遺伝子に変異が確認されたものは16家系17症例であり、残りの症例は解析途中である。
視神経外症状についは3家系3症例について確認できた。内訳は、ANが2例に見られ、歩行障害は2例に、また外眼筋麻痺が1例に見られた。ANの2症例については、R445Hの変異が見られた。
視神経外症状の発症頻度は欧米の報告に比べて高くないものの、今後さらに症例を増やしてその頻度と遺伝子型との関連について検討する必要がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度については、東京医療センターおよび慈恵医大の症例について検討を行った。症例数は20例を超えたが、OPA1遺伝子の解析に時間を要するためにすべての患者の解析は終了していない。また、解析結果にはこれまで報告のない新規変異を持つ症例も見られるため、遺伝子型確定のためには通常のシーケンスのみでは断定するには限界がある。

Strategy for Future Research Activity

今回のサンプルからは、視神経外症状の頻度が比較的低いという結果が得られた。本研究の結果の信頼性を高めるために本年度は他施設にも参加を呼びかけ、さらに多くの症例について検討する予定である。
また、OPA1遺伝子に新規変異が発見される可能性は今後も多くあるため、変異の病的意義を確認するための機能解析を行う新たな研究チーム造りも検討したい。

Causes of Carryover

本年はすでに遺伝子変異が確定した症例についても表現型の検討を行うことができたため、遺伝子解析に要する費用が当初よりもかからなかった。
また、人件費については当初予定の人数が集まらなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

症例の増加に伴う遺伝子解析費用、ならびに神経機能解析装置（VEP）のバージョンアップのための費用等に使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Clinical and Molecular Characteristics of Childhood-Onset Stargardt Disease. (2015)
  • Author(s): Fujinami K, Zernant J, Chana RK, Wright GA, Tsunoda K, Ozawa Y, Tsubota K, Robson AG,Holder GE, Allikmets R, Michaelides M, Moore AT.
  • Journal Title: Ophthalmology Volume: 122(2) Pages: 326-34
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.08.012.
• [Journal Article] Novel nonsense and splice site mutations in CRB1 gene in two Japanese patients with early-onset retinal dystrophy (2015)
  • Author(s): Kazuki Kuniyoshi, Kazuho Ikeo, Hiroyuki Sakuramoto, Masaaki Furuno, Kazutoshi Yoshitake, Yoshikazu Hatsukawa, Akira Nakao, Kazushige Tsunoda, Shunji Kusaka, Yoshikazu Shimomura, Takeshi Iwata
  • Journal Title: Documenta Ophthalmologica Volume: 130(1) Pages: 49-55
  • DOI: 10.1007/s10633-014-9464-8.
• [Journal Article] Occult macular dystrophy (2015)
  • Author(s): Miyake Y and Tsunoda K
  • Journal Title: Japanese Journal of Ophthalmology Volume: 59(2): Pages: 71-80
  • DOI: 10.1007/s10384-015-0371-7.
• [Journal Article] Congenital achromatopsia and macular atrophy caused by a novel recessive PDE6C mutation (p.E591K) (2015)
  • Author(s): Satoshi Katagiri, Takaaki Hayashi, Kazutoshi Yoshitake, Yuri Sergeev, Masakazu Akahori, Masaaki Furuno, Jo Nishino, Kazuho Ikeo, Kazushige Tsunoda, Hiroshi Tsuneoka, and Takeshi Iwata
  • Journal Title: Ophthalmic Genetics Volume: 21 Pages: 1-8
• [Journal Article] Fundus auofluorescence imaging in patient with juvenile form of galactosialidosis’ (2015)
  • Author(s): Risa Yamazaki, Kazushige Tsunoda, Kaoru Fujinami, Toru Noda, Kazuo Tsubota.
  • Journal Title: Ophthalmic Surgery Lasers & Imaging Retina. Volume: 45(3) Pages: 259-61
  • DOI: 10.3928/23258160-20140425-01
• [Journal Article] Longitudinal clinical course of three Japanese patients with Leber congenital amaurosis/early onset retinal dystrophy with RDH12 mutation (2014)
  • Author(s): Kazuki Kuniyoshi, Hiroyuki Sakuramoto, Kazutoshi Yoshitake, Kosuke Abe, Kazuho Ikeo, Masaaki Furuno, Kazushige Tsunoda, Shunji Kusaka, Yoshikazu Shimomura, Takeshi Iwata
  • Journal Title: Documenta Ophthalmologica Volume: Volume 128, Issue 3, Pages: 219-228
  • DOI: 10.1007/s10633-014-9436-z
• [Journal Article] Whole exome analysis identifies frequent CNGA1 mutations in Japanese population with autosomal recessive retinitis pigmentosa. (2014)
  • Author(s): Katagiri S, Akahori M, Sergeev Y, Yoshitake K, Ikeo K, Furuno M, Hayashi T, Kondo M, Ueno S, Tsunoda K, Shinoda K, Kuniyoshi K, Tsurusaki Y, Matsumoto N, Tsuneoka H, Iwata T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 30;9(9) Pages: :e108721
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108721
• [Journal Article] Clinical course of focal choroidal excavation in Vogt-Koyanagi-Harada disease. (2014)
  • Author(s): Nishikawa Y, Fujinami K, Watanabe K, Noda T, Tsunoda K, Akiyama K.
  • Journal Title: Clin Ophthalmol. Volume: 4;8 Pages: 2461-5.
  • DOI: 10.2147/OPTH.S75558
• [Presentation] 「遺伝性網膜疾患、最新のgenotyping」 「オカルト黄斑ジストロフィー」 (2014)
  • Author(s): 角田和繁
  • Organizer: 第62回日本臨床視覚電気生理学会
  • Place of Presentation: 東京都墨田区
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [Presentation] 中心窩機能温存型黄斑ジストロフィ (2014)
  • Author(s): 藤波芳、後藤聡、赤堀正和、小沢洋子、坪田一男、野田徹、岩田岳、三宅養三、角田和繁
  • Organizer: 第62回日本臨床視覚電気生理学会
  • Place of Presentation: 東京都墨田区
  • Year and Date: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [Presentation] Unilateral Cone-rod Dysfunction associated with Electronegative bright flash Electroretinography (2014)
  • Author(s): Toshihiko Hirakata, Kaoru Fujinami, Yu Kato, Natsuko Nakamura, Toru Noda, Akito Hirakata, Shinji Ueno, Hiroshi Ohguro, Yozo Miyake, Kazushige Tsunoda
  • Organizer: ISCEV
  • Place of Presentation: Boston,USA
  • Year and Date: 2014-07-21 – 2014-07-24
• [Presentation] Clinical and Genetic Characteristics of Childhood-onset Stargardt Disease. (2014)
  • Author(s): Fujinami K, Zernant J, Ozawa Y, Tsunoda K, Tsubota K, Robson AG,, Alikmets R, Michaelides M, Moore AT, Holder GE
  • Organizer: ISCEV
  • Place of Presentation: Boston,USA
  • Year and Date: 2014-07-21 – 2014-07-24
• [Presentation] Novel funduscopic features in patients with Oguchi’s disease. (2014)
  • Author(s): Kato Y, Tsunoda K, Fujinami K, Noda T, Oguchi Y.
  • Organizer: ISCEV
  • Place of Presentation: Boston,USA
  • Year and Date: 2014-07-21 – 2014-07-24
• [Presentation] Observations of cone photoreceptor by adaptive optics fundus camera in eyes with occult macular dystrophy (2014)
  • Author(s): Nakanishi A, Ueno S, Kawano K, Ito Y, Tsunoda K, Akahori M, Iwata T, Terasaki H
  • Organizer: ARVO 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [Presentation] Efficacy of Aflibercept in Japanese Patients with Polypoidal Choroidal Vasculopathy Insensitive to Ranibizumab Treatment (poster). (2014)
  • Author(s): Toshiaki Hirakata, Yuko Nishikawa, Kaoru Fujinami, Ken Watanabe, Kazushige Tsunoda, Toru Noda, Kunihiko Akiyama.
  • Organizer: ARVO 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [Presentation] Clinical and Genetic Characteristics of Childhood-onset Stargardt Disease (2014)
  • Author(s): Fujinami K, Zernant J, Ozawa Y, Tsubota K, Robson AG, Holder GE, Webster AR, Alikmets R, Michaelides M, Moore AT
  • Organizer: ARVO 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [Presentation] The case of occult macular dystrophy which developed local retinal detachment at fovea with vitreous traction (2014)
  • Author(s): Kato Y, Fujinami K, Noda T, Akahori M, Iwata T, Miyake Y, Tsunoda K
  • Organizer: ARVO 2014 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orlando, USA
  • Year and Date: 2014-05-04 – 2014-05-08
• [Presentation] Case report of Monocular rod-cone dystrophy, which suspected Melanoma associated retinopathy. (2014)
  • Author(s): Toshihiko Hirakata, Kaoru Fujinami, Kazunori Tsunoda, Akito Hirakata, Yozo Miyake
  • Organizer: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2014-04-02 – 2014-04-06
• [Presentation] Siblings with Childhood-Onset Stargardt Disease Associated with External Limiting Membrane Thickening (2014)
  • Author(s): Ikko Iehisa, Kaoru Fujinami, Natsuko Nakamura, Toru Noda, Kazushige Tsunoda
  • Organizer: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2014-04-02 – 2014-04-06
• [Presentation] Fundus Manifestations of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (Rendu-Osler-Weber Disease). (2014)
  • Author(s): Kato Y, Fujinami K, Noda T, Miyake Y, Tsunoda K
  • Organizer: World Ophthalmology Congress of the International Council of Ophthalmology
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2014-04-02 – 2014-04-06
• [Book] Fundus Autofluorescence (2014)
  • Author(s): Kazushige Tsunoda
  • Total Pages: 200
  • Publisher: Lippincott, Williams and Wilkins
• [Book] 眼科臨床クローズアップ (2014)
  • Author(s): 角田和繁
  • Total Pages: 250
  • Publisher: メジカルビュー社
• [Book] 眼科グラフィック (2014)
  • Author(s): 角田和繁
  • Total Pages: 300
  • Publisher: メディカ出版